[發(fā)明專利]鹽酸厄洛替尼B晶型的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310278108.2
• 申請日: 2013-07-03
• 公開（公告）號: CN103508962A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設計）人: 伊茂聰;馬慶雙;張新余;于兆濤
• 申請（專利權）人: 山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發(fā)明涉及多晶型藥物制備技術，具體涉及一種鹽酸厄洛替尼B晶型的制備方法。

背景技術

鹽酸厄洛替尼，英文名：Erlotinib?Hydrochloride，化學名為N-（3-乙炔苯基）-[6,7-二（甲氧乙氧基）]-喹唑啉-4-胺鹽酸鹽，結構式如下：

鹽酸厄洛替尼是美國OSI?Pharmaceuticals公司開發(fā)的4-氨苯基喹唑啉類口服抗腫瘤藥，2004年美國FDA批準上市，用于治療胰腺癌和轉移性非小細胞肺癌，研究發(fā)現(xiàn)，此藥物系小分子酪氨酸激酶表皮生長因子受體亞型（EGFR-TK），其作用機制是在細胞內與底物競爭，以抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的傳導，從而抑制腫瘤細胞的生長，誘導其死亡。

到目前為止，已經報道了鹽酸厄洛替尼共有A晶型，B晶型，E晶型，M晶型，N晶型，P晶型以及無定型等多種晶型，其中已經報道A晶型，B晶型以及A,B晶型混合物的的制備方法較多，而在專利US6900221中分別提到了A晶型和B晶型，及它們的制備方法，并且報道了B晶型具有比A晶型更好的穩(wěn)定性。專利US6900221也公開了鹽酸厄洛替尼B晶型的制備方法，鹽酸厄洛替尼的A和B多晶型混合物在2B乙醇和水的混合溶劑中回流至溶清，然后降溫至0-5℃，得到純度較高的B晶型物。

專利US2008/0058355A1報道了利用厄洛替尼游離堿溶解于丙酮和異丙醇中，加入>1.0eq的5-6N鹽酸，得到的是A晶型和B晶型的混合物。

專利WO2009025873A2報道了一種B晶型的制備方法，該專利是利用A晶型在某種溶劑中進行沉降結晶得到了B晶型物。專利US20120302749A1也報道了一種B晶型的制備方法，它是將厄洛替尼游離堿在一定溫度下溶解于乙腈與水的混合溶劑中，再通入HCl氣體得到B晶型產物；或者將鹽酸厄洛替尼在一定溫度下溶于乙腈或者丙酮與水的混合溶劑中，緩慢降溫得到的。上述專利所報道的B晶型制備方法是將鹽酸厄洛替尼進行再結晶制備或者是將厄洛替尼游離堿在某種溶劑中通入氯化氫氣體制備。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸厄洛替尼B晶型的制備方法，工藝穩(wěn)定，成本低，操作可行性高。

本發(fā)明所述的鹽酸厄洛替尼B晶型的制備方法，步驟為：

將游離厄洛替尼堿與有機溶劑混合，使其溶清，然后滴加鹽酸，升溫至回流，然后降溫冷卻，過濾，洗滌，干燥后得到鹽酸厄洛替尼B晶型。

其中，本發(fā)明所涉及的反應式如下：

有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜或二氧六環(huán)的一種。

所述的有機溶劑能與水混溶。

游離厄洛替尼堿的質量與有機溶劑的體積比為1.0g：12-20mL。

洗滌采用的洗滌劑為有機溶劑。

鹽酸的質量分數(shù)為1.0%-3.0%。優(yōu)選鹽酸質量分數(shù)為2.5-3.0%。

厄洛替尼游離堿單體與鹽酸的投料摩爾比為1.0：1.0-2.0。

溶清的溫度為50-80℃。溶清的溫度優(yōu)選為50-75℃。

滴加鹽酸溶液的時間為10-30min，滴加完畢后，保溫時間為30-60min。滴加時間優(yōu)選為15-20min，滴加完畢后，保溫時間優(yōu)選為40-45min。

冷卻后的溫度為0-25℃；冷卻的時間為1-4h。冷卻的后溫度優(yōu)選為0-10℃；冷卻至0-10℃的時間優(yōu)選為2-3h。

干燥的溫度為0-60℃，干燥時間為6-8h。干燥溫度優(yōu)選為30-50℃。

干燥在真空環(huán)境下進行，真空度為-0.08-0.1Mpa。

本發(fā)明優(yōu)選的技術方案為：

將所述的厄洛替尼游離堿與所述乙醇混合，升溫至70-75℃，待厄洛替尼游離堿溶清后，滴加3.0%的鹽酸溶液，于15-20min滴完，滴加完畢后保溫40-45min，在2-3h內冷卻至0-10℃，過濾，用乙醇淋洗，濕品在30-50℃的真空條件下干燥6-8h，即得到鹽酸厄洛替尼的B晶型。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明采用簡單的工藝技術，有效的提高結晶速度和結晶純度，工藝穩(wěn)定，操作可行性高，適合用于工業(yè)化生產、產品晶型純度高，具有重要的經濟價值。

附圖說明

圖1為實施例1所制取的鹽酸厄洛替尼B晶型XRD圖譜。

圖2為實施例1所制取的鹽酸厄洛替尼B晶型XRD數(shù)據表。