[發明專利]一種曲沙他濱的合成方法

無效

• 申請號: 201310275643.2
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103288806A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 林吉茂;謝崔越;遲鵬利
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及一種曲沙他濱的合成方法，屬于醫藥化合物的合成領域。

背景技術

曲沙他濱，其化學名稱為：4-氨基-1-[(2S)-2-(羥甲基)-1,3-二氧雜環戊-4-基]嘧啶-2-酮，CAS：145918-75-8，是由Shire?Biologics研制的一類抗癌化合物。曲沙他濱是第一種二氧戊環核苷類似物，作為抗癌藥處于臨床研究階段。曲沙他濱是一個全DNA鏈終止子和DNA聚合酶抑制劑，通過將其自身摻入到癌癥細胞增長中的DNA鏈中，干擾其復制能力而起到抗癌作用。

美國專利文獻US6350753B1公開了2-氯甲基-4-胞嘧啶-1,3-二氧戊環衍生物的合成及其應用，其合成路線如路線一所示：

路線一：

該合成路線以手性化合物1[（2S，4R）-2-（氯甲基）-1,3-二氧戊環-4-基]甲醇為起始原料，以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，在回流狀態下化合物1與苯甲酸鉀鹽發生親核取代反應得到化合物2；以吡啶重鉻酸鹽絡合物（PDC）為氧化劑，將化合物2的羥甲基氧化羧基得到化合物3；化合物3與氯甲酸乙酯反應生成酸酐，不加分離在間氯過氧苯甲酸作用下發生Baeyer-Villiger氧化得到化合物4；化合物4再與已處理過的胞嘧啶耦合得到耦合物5的順式和反式的混合物；混合物5需要用乙酸酐乙酰化后，經色譜分離得到化合物6順式異構體，化合物6在堿性條件下水解脫保護后，經快速色譜分離得到目標產物曲沙他濱（化合物7）。在該條路線中涉及的合成步驟較多，后處理繁瑣，尤其在耦合反應得到的耦合物5為混合物，需要上保護基后才能通過復雜的色譜分離得到需要的順式中間體。合成路線中第一步氯代物1與苯甲酸鉀反應須在較高溫度下進行（約160℃），在堿性條件下會造成溶劑N,N-二甲基甲酰胺的部分分解，引起副反應。吡啶重鉻酸鹽絡合物雖然是一種較為溫和的氧化劑，但是由于副產物中生成鉻鹽，這是一種環境不友好的化合物。羧酸化合物3一鍋法反應制備化合物4的過程，副反應多，產率低，造成總產率降低。

Kim,H.O.等人發表了題為“（+）-L-β-二氧戊環-胞嘧啶和（+）-L-β-二氧戊環—胸腺嘧啶抗艾滋、抗乙肝病毒的活性研究及它們的不對稱合成”（Tetrahedron?Lett.1992,33,6899），其合成曲沙他濱的路線如路線二所示：

路線二：

該合成路線以L-古洛糖1為起始原料，其在0.5N鹽酸條件自身脫水成醚，得到1,6-脫水-L-古洛糖2；脫水古洛糖先用NaIO₄氧化后，再用NaBH₄還原羰基，得到化合物3；在酸性條件化合物3與丙酮反應生成縮酮4；縮酮4上的羥基先用芐基保護起來，在對甲基苯磺酸催化下，水解脫去丙酮得到化合物5，然后化合物5在NaIO₄存在下經RuO₂氧化成羧酸化合物6；化合物6被四醋酸鉛氧化脫羧得到乙酰二氧戊環7（混合物），在三氟甲磺酸三甲基硅酯的條件下處理過的甲烷硅基化N-乙酰胞嘧啶與化合物7反應得到化合物8的順反式混合物，混合物通過柱層析的方法純化分離；純化后的耦合物8在氨的甲醇溶液中反應得到所需的曲沙他濱9。在該條合成路線中第一步的醚化反應除了發生分子內脫水，也發生分子間脫水，反應產物復雜。多步反應采用NaIO₄、RuO₂等較昂貴的氧化劑，在由化合物3反應得到化合物4的過程中，生成物復雜，存在各種縮酮、半縮酮產物，分離困難。其次化合物6在四醋酸鉛的處理下氧化脫羧，產物有環境不友好的鉛鹽產生，且該步反應所到的目標產物為異構體的混合物，很難通過簡單化學或物理方法達到分離效果。該曲沙他濱合成路線步驟過多，總產率低，后處理繁瑣，很難在工業上獲得應用。

現有的合成路線中曲沙他濱的總產率較低，一般為10%左右。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種成本低廉且適合工業化生產、總產率高的曲沙他濱的合成方法。

術語說明：

Vilsmeier試劑：是用于鹵化反應的試劑，配置該試劑要嚴格無水環境，否則會造成Vilsmeier試劑的變質分解，一般情況要現配現用，無水保存。

曲沙他濱，化學名稱為：4-氨基-1-[(2S)-2-(羥甲基)-1,3-二氧雜環戊-4-基]嘧啶-2-酮；CAS：145918-75-8。

本發明的技術方案如下：

一種式V化合物曲沙他濱的合成方法，