[發明專利]一種曲沙他濱的合成方法

無效

• 申請號: 201310275643.2
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103288806A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 林吉茂;謝崔越;遲鵬利
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種式V化合物曲沙他濱的合成方法，其特征在于，

該方法包括以式I化合物二羥基乙酸L-薄荷醇酯為原料，在酸性催化劑存在下與羥基乙醛發生縮合反應，得到式II化合物（2S，4R）-4-羥基-（1，3）-二氧戊環-2-甲酸-L-薄荷醇酯，

式II化合物與Vilsmeier試劑在有機堿存在下于溶劑中進行鹵代反應生成式III化合物；所述Vilsmeier試劑是N,N-二甲基甲酰胺與鹵化劑反應制備的；式III化合物中X為Cl、Br或I；

然后，將式III化合物與胞嘧啶耦合，得到耦合產物式IV化合物，式IV化合物再經還原得到式V化合物曲沙他濱。

2.根據權利要求1所述的式V化合物曲沙他濱的合成方法，其特征在于，步驟如下：

（1）將式I化合物和酸性催化劑加入到溶劑中，回流反應3～5小時后冷卻至室溫，向反應液中加入羥基乙醛回流反應1～4小時，分離得到式II化合物；

所述的溶劑選自苯、甲苯、正己烷、正庚烷或環己烷；溶劑的加入量根據需要適時調整；

所述的式I化合物、酸性催化劑和羥基乙醛的摩爾比為1：（0.2～0.4）：（1～1.2）；

（2）將鹵化劑加入到溶解量的溶劑中，在≤5℃溫度下滴加無水N,N-二甲基甲酰胺反應2～3小時制得Vilsmeier試劑，所述的鹵化劑與無水N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為（1.1～1.3）：1；向Vilsmeier試劑中加入式II化合物、有機堿和溶劑，10～50℃溫度下進行鹵代反應2～4小時，分離得到式III化合物；

所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯；

所述的式II化合物、Vilsmeier試劑和有機堿的摩爾比為1：（1～1.5）：（1～1.5）；

式III化合物中X為Cl、Br或I；

（3）將胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化劑加入到溶劑中加熱回流至固體完全溶解，反應3～5小時，然后維持回流溫度下加入式III化合物反應2～3小時后冷卻至25～35℃，滴加有機堿溶液攪拌反應1～2小時，分離得到式IV化合物；

所述的溶劑選自苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯；

所述的式III化合物、胞嘧啶、有機堿、六甲基二硅氮烷和催化劑的摩爾比為1：（1～1.3）：（0.4～0.6）：（1.1～1.2）：（0.2～0.4）；溶劑的加入量根據需要適時調整；

（4）將式IV化合物加入到溶劑中攪拌均勻，保持pH中性條件，5～10℃溫度下加入還原劑后，自然升溫至室溫并攪拌反應4～5小時，分離得到式V化合物；

所述的溶劑為水、四氫呋喃、乙醇/水、甲醇/水、四氫呋喃/水混合溶劑；

所述的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或四氫化鋁鋰；

所述的式IV化合物與還原劑的摩爾比為0.8～1:1。

3.根據權利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步驟（1）中所述的酸性催化劑選自乙酸、對甲基苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或濃度為96～98wt%的濃硫酸；

所述的式I化合物、酸性催化劑和羥基乙醛的摩爾比為1：0.35：1。

4.根據權利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步驟（1）中所述的分離得到式II化合物的方法為：將反應液冷卻至0～5℃，析出白色固體，向白色固體滴加1.0mL有機堿和15mL正己烷混合溶液，滴加過程保持溫度≤5℃，滴加完畢后，保持0～5℃攪拌6小時，過濾，濾餅用甲苯與正己烷1：4體積比的混合液洗滌，50℃真空干燥得到式II化合物；所述的有機堿選自吡啶或三乙胺。

5.根據權利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步驟（2）中所述的有機堿選自三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶或哌啶；

所述的鹵化劑選自氯化亞砜、硫酸氯、三氯化磷、固體光氣、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷；

所述的鹵代反應的溫度為25℃；

所述的式II化合物、Vilsmeier試劑和有機堿的摩爾比為1:1.1:1.2。

6.根據權利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步驟（2）中所述的分離得到式III化合物的方法為：過濾反應液，收集濾液，濾液水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，再過濾，將濾液蒸發結晶，得到白色固體式III化合物。