[發明專利]一種拉尼那米韋辛酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310270340.1
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103435582A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 唐田;彭江華;吳婧;李勇;崔婧;黃傳貴;王菲
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: C07D309/28
• 分類號: C07D309/28
• 代理公司: 深圳市百瑞專利商標事務所(普通合伙) 44240
• 代理人: 楊大慶

技術領域

本發明涉及制備神經氨酸酶抑制活性的神經氨酸衍生物的方法，并且涉及神經氨酸衍生物的合成中間體和它們的制備方法。此外，本發明涉及具有高純度的神經氨酸衍生物。?

背景技術

在眾多病毒性傳染疾病中，流感是致病人數最多、致病地域最廣以及致死率最高的傳染性疾病之一。由流感病毒引起的流感是一種呼吸道感染疾病。2009年4月爆發的甲型H1N1流感更是讓全球籠罩在陰霾之下。由此可見，流感作為一種病毒性傳染病不僅嚴重威脅著公眾健康，而且給國家和社會帶來了沉重的經濟負擔。因此，抗流感藥物的研發成為了人們的研究熱點。?

近年來現有抗流感病毒藥物的耐藥性報告不斷增多，而新型流感病毒全球性大爆發的危險卻與日俱增。而且，現有的抗流感病毒藥物存在用藥依從性問題，大多需要反復服藥直至痊愈。在這種背景下，針對流感病毒感染癥，探尋新的治療途徑和方案，力求推出只需單次給藥即可達到治療目的藥物正是新藥研發人員開發本品的初衷。?

長效選擇性神經氨酸酶（neuramidinase,NA）抑制劑/抗流感病毒藥物在流感病毒復制過程中起重要作用。拉尼那米韋辛酯為第二代吸入型長效神經氨酸酶抑制劑，用于治療和預防流感病毒引起的感染癥狀，2010年9月首次在日本上市，也是日本首個純國產抗流感病毒藥物，對從兒童到成人的A型、B型流感病毒感染癥患者均有效，且對奧塞米韋耐藥性病毒（A/H1N1）也有效。拉尼那米韋辛酯具有現有抗流感病毒藥物所不具備的特點——吸入給藥，藥物直達氣道等流感病毒復制目標地點，分布在這些區域充分發揮藥效，且長時間停留在這些區域有利于持續發揮藥效；另一特點是單次給藥，與現有治療藥物相比，只需單次給藥即顯示出與奧塞米韋連續5d給藥同等療效，達到治療目的，這也成為本品的最大亮點。拉尼那米韋辛酯的問世，為今后流感治療提供了一個新的選擇方案。?

文獻中關于拉尼那米韋辛酯合成路線的報道很多(1.中國藥物化學雜志,2012,22(4):294-301.；2.藥物評價研究,2011,34(2):144-151.)，概括起來，主要有2條思路。?

路線一：以N-乙酰神經氨酸作為起始原料，經過酯化、酰化、成環、脫保護、保護、疊氮化、甲基化及水解等13步反應制備拉尼那米韋辛酯，總收率為16%（見圖1）。這條路線過長，且收率低，使用氫化鈉等易爆試劑，無法在工業化大生產中使用。?

路線二～三：胺（Ⅰ）與N,N'-二-叔丁氧羰基硫脲（II）在氯化汞和三乙胺作用下，發生縮合反應；或胺（1）和二-叔丁氧羰基-脒基吡唑（III）在四?氫呋喃（THF）溶液中得到受保護的胍衍生物（Ⅳ）。胍衍生物（Ⅳ）在甲醇鈉的作用下脫乙酰化得到化合物（V）；同時，胍衍生物（Ⅳ）在氫氧化鈉或者碳酸鉀的甲醇溶液中，通過水解反應得到羧酸（VI）。酸（Ⅵ）轉化成相應的二苯甲基酯（Ⅶ）是在二苯基重氮甲烷和三氟化硼乙醚溶液共同作用下的結果。隨后二苯甲基酯（Ⅶ）在堿性條件下，與辛酰氯（Ⅷ）反應，選擇性酰化的伯羥基基團，得到的9-辛酸酯（Ⅸ）（見圖2）。最后，用三氟乙酸與化合物（Ⅸ）反應，同時除去N-叔丁氧羰基和O-二苯甲基，隨后堿化，反向柱層析得到目標產物。?

路線四～五：或者4-氨基-5,6-二氫吡喃衍生物（X）與二-叔丁氧羰基-脒基吡唑（III）反應得到中間體4-胍基二氫吡喃，后者在碳酸鉀的甲醇水溶液中水解得到羧酸（Ⅵ）。在其他的路線中，羧酸（Ⅵ）的制備是用氫氧化鈉水解4-氨基-5,6-二羥基吡喃羧酸酯（Ⅹ），然后再與脒基吡唑衍生物（Ⅲ）反應得到的。而二-叔丁氧羰基中間體（VI）在80℃下的甲醇溶液中攪拌反應脫保護得到laninamivir（Ⅺ），后者在甲醇鹽酸溶液中與1,1,1-三甲氧基辛烷選擇性地酰化得到目標產物。laninamivir（Ⅺ）也可以通過以下方式獲得：中間體（X）用氫氧化鈉水解得到的游離胺（ⅩⅢ），游離胺（ⅩⅢ）通過與吡唑-1-甲脒鹽酸鹽（ⅩⅣ）反應，或者也可以，4-氨基-5-2,6-二氫吡喃（X）與吡唑-1-甲脒鹽酸鹽（ⅩⅣ）反應，然后在碳酸鉀的作用下水解甲酯（見圖2）。?

從路線二～五，我們可以看到反應路線都很長，基本大于4步反應；反應條件劇烈，不易操控；且原材料不易購買，如起始原料Ⅰ的合成需經過了7步反應；文獻中報道的工藝多步采用柱層析純化方式，操作復雜，有機溶劑的使用量大大增加，對環境造成了污染；除此之外，工藝過程中還使用了氯化汞等劇毒試劑，不符合工業生產的要求。?

發明內容