[發(fā)明專利]一種拉尼那米韋辛酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310270340.1
• 申請(qǐng)日: 2013-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103435582A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐田;彭江華;吳婧;李勇;崔婧;黃傳貴;王菲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳海王藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D309/28
• 分類號(hào): C07D309/28
• 代理公司: 深圳市百瑞專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 44240
• 代理人: 楊大慶

1.一種拉尼那米韋辛酯的制備方法，制備過(guò)程如圖3所示：?

1）將式（15）化合物扎那米韋與甲醇混合，同時(shí)加入酸性陽(yáng)性樹(shù)脂，反應(yīng)后獲得式（16）化合物扎那米韋甲酯；?

2）將式（16）化合物在堿性條件下，與碳酸二甲酯反應(yīng)生成式（17）化合物；?

3）將式（17）化合物在堿性條件下與碘甲烷反應(yīng)，得式（18）化合物；?

4）將式（18）化合物與堿發(fā)生反應(yīng)，然后用酸性陽(yáng)性樹(shù)脂調(diào)節(jié)pH值至中性，得式（19）化合物；?

5）將式（19）化合物在堿性條件下，與辛酰氯反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物式（14）拉尼那米韋辛酯。?

2.如權(quán)利要求1所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中?

步驟1)中，反應(yīng)條件為常壓，溫度為室溫～70℃，反應(yīng)時(shí)間為10～72小時(shí)；?

步驟2）中，將式（16）化合物加入有機(jī)溶劑中，加入碳酸二甲酯、甲醇鈉的甲醇溶液，將混合液加熱回流反應(yīng)4～8小時(shí)，反應(yīng)溫度為50～100℃；?

步驟3）中，將式（17）化合物加入有機(jī)溶劑中，-10～10℃下及堿的存在下攪拌10～30分鐘；然后與碘甲烷室溫避光反應(yīng)35～60小時(shí)；?

步驟4）中，將式（18）化合物加入有機(jī)溶劑中，同時(shí)加入堿性溶液，室溫下攪拌反應(yīng)10～30小時(shí)；反應(yīng)完畢后，加入酸性陽(yáng)性樹(shù)脂調(diào)節(jié)pH值7～9；?

步驟5）中，在惰性氣體保護(hù)下，在-10～15℃的溫度下，將化合物19先溶解在有機(jī)溶劑中，再與堿混合，然后加入辛酰氯，溫度升至室溫反應(yīng)15～40小時(shí)；反應(yīng)完畢，加入堿調(diào)節(jié)pH值至中性。?

3.如權(quán)利要求2所述的拉尼那米韋辛酯制備方法，其中，所述的有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、異丙醇、甲醇、乙醇；?

所述的堿選自氫氧化物、碳酸鹽、有機(jī)或無(wú)機(jī)胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合，堿性溶液為氫氧化物、碳酸鹽、有機(jī)或?無(wú)機(jī)胺類化合物、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪等一種或其組合制備的溶液。?

4.如權(quán)利要求2所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中?

步驟1)中，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為30小時(shí)；?

步驟2）中，回流反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，反應(yīng)溫度為80℃；?

步驟3）中，0℃下及堿的存在下攪拌15分鐘；與碘甲烷室溫避光反應(yīng)45小時(shí)；?

步驟4）中，室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)；反應(yīng)完畢后，加入酸性陽(yáng)性樹(shù)脂調(diào)節(jié)pH值為8；?

步驟5）中，加入辛酰氯，溫度升至室溫反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。?

5.如權(quán)利要求2所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中?

步驟1)中，式（15）化合物扎那米韋與甲醇和酸性陽(yáng)性樹(shù)脂的重量比是1.0∶20～100∶0.3～1.0；?

步驟2）中，有機(jī)溶劑為四苯，式（16）化合物與碳酸二甲酯和甲醇鈉的摩爾比為1∶1.1～5.0∶0.01～0.1；?

步驟3）中，有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，堿為八水合氫氧化鋇和氧化鋇，式（17）化合物與堿的摩爾比為1∶3～10；?

步驟4）中，有機(jī)溶劑為甲醇，堿為氫氧化鈉，式（18）化合物與堿的摩爾比為1∶2～5；?

步驟5）中，惰性氣體為氮?dú)狻鍤猓瑝A為三乙胺，有機(jī)溶劑為甲醇，式（19）化合物與堿和辛酰氯的摩爾比為1∶1.1～3.0∶1.0～1.5。?

6.如權(quán)利要求5所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中?

步驟1)中，式（15）化合物扎那米韋與甲醇和酸性陽(yáng)性樹(shù)脂的重量比是1.0∶50∶0.5；?

步驟2）中，式（16）化合物與碳酸二甲酯和甲醇鈉的摩爾比為1∶2.5∶0.02；?

步驟3）中，式（17）化合物與八水合氫氧化鋇和氧化鋇以及碘甲烷的摩爾比為1∶0.2∶4∶15；?

步驟4）中，式（18）化合物與堿的摩爾比為1∶3；?

步驟5）中，式（19）化合物與堿和辛酰氯的摩爾比為1∶2∶1。?

7.如權(quán)利要求1至6所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中，酸性陽(yáng)性樹(shù)脂選自Dowex50(H+)或Bio-Rad(H+)。?

8.如權(quán)利要求7所述的拉尼那米韋辛酯的制備方法，其中，酸性陽(yáng)性樹(shù)脂為Dowex50(H+)。?