[發明專利]吡唑并[1,5?a]嘧啶類化合物及其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201310269746.8
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN104250252B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 仝朝龍;呂茂云;孫興義;楊飛;王春娟
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫藥科技有限公司;江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種新的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物、其制備方法及含有該類化合物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為c-Met蛋白激酶抑制劑的用途。

背景技術

信號傳導作為細胞的一種基礎調節機制將胞外的各種信號傳遞到細胞內部，使細胞做出應答，實現諸如增殖、分化、凋亡等過程。蛋白激酶（PKs）在這一過程中有著重要作用。PKs可分為酪氨酸激酶（PTKs）和絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs）。PTKs可使蛋白質上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs可磷酸化絲氨酸、蘇氨酸殘基。酪氨酸激酶又可分為受體型（receptor?tyrosine?kinase，RTKs）和非受體型（non-receptor?tyrosine?kinase）。

RTKs家族又可劃分為許多亞族，主要包括（1）ErbB（Her）家族，包括EGFR（Her-1）、Her-2、Her-3、Her-4；（2）胰島素受體家族，包括胰島素受體IR、胰島素樣生長因子I受體（IGF1R）等；（3）III型家族，包括血小板衍生生長因子受體PDGFR，干細胞因子受體SCFR（c-Kit）等。此外，肝細胞生長因子受體（Hepatocyte?growth?factor?receptor；以下簡稱“HGFR”，又稱“c-Met”），血管內皮生長因子受體VEGFR等也屬于RTKs家族。它們作為信號傳遞者在調節細胞增殖和分化凋零方面均起著關鍵作用（Schlessinger和Ullrich,Neuron1992,9,383）。

肝細胞生長因子（Hepatocyte?growth?fator；以下簡稱“HGF”），亦稱離散因子（Scatter?factor，SF），是誘導細胞有絲分裂、組織生命活動的多效生長因子，能增強癌的生長，而且，HGF還能由各種信號通路通過刺激細胞的運動性和浸潤來促進轉移。為了產生這些細胞效應，它必須通過結合它的受體，才能發生作用，參見Maggiora等人,J.Cell.Physiol.,173:183-186,1997。

肝細胞生長因子受體（Hepatocyte?growth?factor?receptor；以下簡稱“HGFR”，又稱“c-Met”）是一種受體型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受體的分子量為190kD，是一個由50kD的胞外α亞單位與145kD的跨膜β亞單位借助二硫鍵相連的異二聚體（M?Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6379-6383,1987）。已有報道指出，在胰腺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌、食道癌等各種腫瘤中，c-Met均有過量表達的情況（參見Christine?T.T.等人,Oncology?Reports,5:1013-1024,1998）。一般認為，在上述腫瘤細胞中，高表達的c-Met和惡性腫瘤的多種特征密切相關（包括異常增殖、浸潤或轉移功能亢進）。在HGF的介導下，c-Met細胞內區域的酪氨酸殘基自身磷酸化，激活調節細胞增殖的相關信號通路，促進癌細胞的生長。

另外，有報道指出，c-Met在血管內皮細胞中也被表達，c-Met通過促進血管內皮細胞的增殖及遷移，實現對腫瘤血管生成過程的調節（Advance?in?Cancer?Research,67:257-279,1995）。

因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作為抗腫瘤劑、血管生成抑制劑或癌細胞轉移抑制劑。

RTKs的另一個重要成員是血管內皮生長因子受體（VEGFR）。VEGFR與血管生成過程直接相關，它能夠誘導內皮細胞的增殖和遷移，促進毛細血管生成，形成超滲透不成熟的血管網絡，為腫瘤生長提供營養。除促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在腫瘤細胞內直接通過促生存（pro-survival）機制促進腫瘤生長。通過研究發現VEGFR在各種惡性實體腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有過量表達，因此通過抑制VEGFR活性而實現抑制腫瘤生長對于腫瘤治療有很大的應用價值。