[發(fā)明專(zhuān)利]一種磷酸肌酸鈉化合物，其制備方法及其藥物組合物及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310268635.5
• 申請(qǐng)日: 2013-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103304597A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁宏平
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川省惠達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/22
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/22;A61K31/664;A61P9/10
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物化合物，具體講，涉及一種磷酸肌酸鈉化合物，其制備方法及其藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

目前，心血管疾病作為一種頑疾，仍然嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。氧化代謝減慢導(dǎo)致的能量供給不足是心肌細(xì)胞損傷形成和發(fā)展的重要因素。因此，研制和開(kāi)發(fā)一種有效的心肌保護(hù)藥無(wú)疑具有深刻的社會(huì)意義，磷酸肌酸鈉作為一種心肌保護(hù)藥，不僅高效而且低毒，其醫(yī)療價(jià)值居同類(lèi)藥物之首。在心肌損傷中，細(xì)胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)量，與細(xì)胞的存活和收縮功能恢復(fù)能力之間存在緊密關(guān)系。磷酸肌酸在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用，它是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量?jī)?chǔ)備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動(dòng)球蛋白收縮過(guò)程提供能量。因此保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則，同時(shí)也是心臟代謝保護(hù)的基礎(chǔ)。

磷酸肌酸鈉，化學(xué)名稱(chēng)為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物，分子式為C₄H₈N₃Na₂O₅P·4H₂O，分子量：327.14，結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于磷酸肌酸鈉已公開(kāi)有很多專(zhuān)利和文獻(xiàn)：

專(zhuān)利ZL201010127288.0公開(kāi)了一種高純度的磷酸肌酸鈉化合物。包括如下步驟：(1)將磷酸肌酸鈉粗品溶于水中，然后緩慢加入酸，攪拌反應(yīng)至溶液pH為2-4，產(chǎn)生磷酸肌酸沉淀，通過(guò)抽濾得到磷酸肌酸；(2)將上步得到的磷酸肌酸溶解于2-10倍重量的溶劑中，加入溶液活性炭，攪拌，過(guò)濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進(jìn)行分離純化得到磷酸肌酸鈉精制品，其中色譜柱使用的流動(dòng)相為體積占流動(dòng)相30-50％的二氯甲烷或丙酮和體積占流動(dòng)相50-70％的pH為7-10的氫氧化鈉水溶液；固定相填料選自硅膠或氧化鋁。收集濾液，減壓干燥，得到精制的磷酸肌酸鈉。該發(fā)明采用色譜柱進(jìn)行分離和純化，設(shè)備及后期維護(hù)成本高，不利于大規(guī)模的工業(yè)化成產(chǎn)。

專(zhuān)利申請(qǐng)201110453070.9，公開(kāi)了一種制備高純度磷酸肌酸鈉的新方法，其制備步驟包括：(1)肌酐磷酰氯與羧酸鹽在有機(jī)溶劑中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐；(2)肌酐磷酸羧酸混酐與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，結(jié)晶得肌酐磷酸鈉；(3)肌酐磷酸鈉在氫氧化鈉水溶液中水解開(kāi)環(huán)，有機(jī)羧酸中和，結(jié)晶得磷酸肌酸鈉。該方法步驟繁瑣，需要引入大量的氫氧化鈉和冰醋酸，成本高，收率偏低。

專(zhuān)利申請(qǐng)201210532765.0，公開(kāi)了一種磷酸肌酸鈉的結(jié)晶制備方法在20～30℃下，將磷酸肌酸鈉粗品溶于水，制成濃度為0.5～1.1g/ml磷酸肌酸鈉水溶液，加入活性碳，連續(xù)攪拌30～60分鐘進(jìn)行脫色；過(guò)濾后濾液移入到結(jié)晶器中，控制體系溫度至5～45℃，加入醇類(lèi)或酮類(lèi)有機(jī)溶劑進(jìn)行溶析結(jié)晶；結(jié)晶后進(jìn)行過(guò)濾分離、溶劑洗滌、干燥，得到磷酸肌酸鈉產(chǎn)品。該磷酸肌酸鈉晶體的主粒度為67.1～70.2μm。產(chǎn)品純度達(dá)到99.5%以上，結(jié)晶過(guò)程的單程摩爾收率在98.0%以上，本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。該產(chǎn)品的純度仍有待提高。

專(zhuān)利ZL201210014132.0公開(kāi)了一種磷酸肌酸鈉組合物注射用粉針劑該磷酸肌酸鈉組合物注射用粉針劑由磷酸肌酸鈉與鹽酸利多卡因組成；所述磷酸肌酸鈉與鹽酸利多卡因的質(zhì)量比為500：7.92～9.9。該發(fā)明的主要目的為減輕注射時(shí)痛感。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷和不足，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種磷酸肌酸鈉化合物。

本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該磷酸肌酸鈉化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三發(fā)明目的在于提出了含有該磷酸肌酸鈉化合物的藥物組合物。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸鈉化合物，所述的磷酸肌酸鈉化合物的結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：

所述磷酸肌酸鈉化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明還涉及一種磷酸肌酸鈉化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）配制磷酸肌酸鈉粗品飽和溶液，攪拌至完全溶解；