[發(fā)明專利]一種頭孢西丁鈉的化合物、其制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310268592.0
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103304582A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁宏平
• 申請（專利權(quán)）人: 四川省惠達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種頭孢西丁鈉化合物、其制備方法及其藥物組合物。

背景技術(shù)

頭孢西丁（cefoxitin），化學(xué)名為(6R,7S-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美國Merk公司研制，1994年上市頭孢西丁由鏈霉菌產(chǎn)生的甲氧頭孢菌素C經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素。頭孢西丁通過與一個或多個青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)菌分裂活躍的細(xì)胞的細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。頭孢西丁鈉對革蘭陰性菌中流感嗜血桿菌、克雷白桿菌、大腸埃希桿菌、摩氏摩根菌、紫茉莉變形菌、雷氏普羅威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有較強(qiáng)的抗菌作用。

為了進(jìn)一步提高頭孢西丁鈉的穩(wěn)定性，針對頭孢西丁鈉已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn)：

文獻(xiàn)“頭孢西丁鈉穩(wěn)定性改進(jìn)”（魏青杰，河北化工，2011）公開了一種頭孢西丁鈉的合成和結(jié)晶方法，從而使頭孢西丁鈉的色級得到改善。

文獻(xiàn)“頭孢西丁鈉結(jié)晶工藝改進(jìn)”（魏青杰，廣州化工，2011）【通過對成鹽劑和有機(jī)溶媒的篩選，對頭孢西丁鈉的結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到了晶型好、質(zhì)量高、成本低的頭孢西丁鈉產(chǎn)品，收率大于95%。經(jīng)過改進(jìn)的新工藝采用三水醋酸鈉成鹽劑，丙酮、甲醇作溶劑，所作頭孢西丁鈉在質(zhì)量和穩(wěn)定性、晶型以及產(chǎn)品粒度等各方面較原工藝均有明顯優(yōu)勢，操作簡單，成本低廉，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專利ZL200910162868.0公開了一種頭孢西丁鈉的制備方法包括以下步驟：以去乙酰7-ACA為原料，引入噻吩乙酰基,得去乙酰噻吩酸I；在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中間體(6R,7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；中間體II與甲醇鋰反應(yīng)，在7位上引入甲氧基，得頭孢西丁酸III；將鈉鹽的乙醇溶液加入溶有頭孢西丁酸的有機(jī)溶劑中，經(jīng)抽濾、干燥得頭孢西丁鈉IV。該方法得到的頭孢西丁鈉的純度仍不很理想。

專利申請201110258682.2公開了一種頭孢西丁鈉結(jié)晶化合物，并公開了該結(jié)晶化合物的X射線粉末衍射圖譜，該頭孢西丁鈉結(jié)晶的溶解穩(wěn)定性得到提高，并進(jìn)一步提高了其生物利用度。

專利申請201210514291.7公開了一種含有頭孢西丁鈉化合物，并公開了該結(jié)晶化合物的X射線粉末衍射圖譜，該晶體化合物的穩(wěn)定性得到了一定的提高。

本發(fā)明對頭孢西丁鈉進(jìn)行大量的研究后，制得了一種新的頭孢西丁鈉化合物，該晶體具有良好的穩(wěn)定性，流動性良好，臨床應(yīng)用方便可靠。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種頭孢西丁鈉化合物；

本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該頭孢西丁鈉化合物的制備方法；

本發(fā)明的第三發(fā)明目的在于提出了含有該頭孢西丁鈉化合物的藥物組合物；

本發(fā)明的第四發(fā)明目的在于提出了含有該藥物組合物的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種頭孢西丁鈉化合物，所述頭孢西丁鈉化合物的結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：

所述頭孢西丁鈉化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

該頭孢西丁鈉化合物的主粒徑為350～700μm，分布寬度為250～900μm；優(yōu)選主粒徑為417～545μm，分布寬度為353～865μm。

本發(fā)明還涉及頭孢西丁鈉化合物的制備方法，包括以下步驟：配制60～80℃的頭孢西丁鈉粗品飽和溶液，然后加入飽和溶液體積15～25%的異丙醇，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，同時加入乙醚和乙腈的混合有機(jī)溶劑，混合有機(jī)溶劑體積與異丙醇的體積比為4～8：1，降溫至1～5℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1～4小時，析出晶體后，用乙醇洗滌、干燥，得到頭孢西丁鈉化合物。

本發(fā)明頭孢西丁鈉化合物制備方法的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的乙醚和乙腈混合溶劑的體積比為5～10：1，優(yōu)選8～10：1。

本發(fā)明頭孢西丁鈉化合物制備方法的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：加入異丙醇后降溫的速度為6～18℃/小時，優(yōu)選6～12℃/小時。

本發(fā)明頭孢西丁鈉化合物制備方法的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：攪拌速度為240～480轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選240～360轉(zhuǎn)/分鐘。