[發(fā)明專利]一種頭孢噻肟鈉的結(jié)晶方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310265608.2
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103319504A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏青杰;高志剛;蔡秋琴;劉華;趙洪娥;陳建軍;楊曉慧
• 申請（專利權(quán)）人: 華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 石家莊國域?qū)＠虡耸聞?wù)所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的結(jié)晶方法，具體涉及一種含水體系中頭孢噻肟鈉的結(jié)晶方法。?

背景技術(shù)

頭孢噻肟鈉（Cefotaxime?sodium）為第三代頭孢類半合成廣譜抗菌素，其產(chǎn)品為白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶，無臭或微有特殊臭味。在水中易溶，在甲醇、乙醇、丙酮中微溶，在氯仿、正己烷、二氯甲烷、二乙醚及乙酸乙酯中不溶。分子式：C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量：477.44，分子結(jié)構(gòu)式如下：?

頭孢噻肟鈉穩(wěn)定性較差，其酰胺側(cè)鏈、內(nèi)酰胺環(huán)以及乙?；齻€部位都可能發(fā)生降解，在有水分子存在的條件下易被水解，堿、酸和溫度升高均能促進其水解。

頭孢噻肟鈉結(jié)晶方法通常采用無水體系結(jié)晶法。如CN102584854A公開了一種在無水溶液體系中制備頭孢噻肟鈉晶體的方法，該方法采用甲酰胺、乙酰胺、二甲基亞砜或甲醇為溶媒體系。該方法操作簡便、生產(chǎn)周期短，但所制備的產(chǎn)品有機溶劑殘留量較高，溶劑重復(fù)利用難度較大，且產(chǎn)品溶液的澄清度較差。WO2011042776A1公開了一種選取甘醇二甲醚、甲氧基乙醇作為溶媒體系的結(jié)晶方法，該方法制備出的晶體質(zhì)量較好，但產(chǎn)品的流動性較差，該方法所選的溶劑價格較貴，生產(chǎn)過程中溶劑的損失導(dǎo)致其成本偏高。為克服無水體系結(jié)晶方法所存在的問題，CN101486719A公開了一種選用丙酮水溶液作為溶媒體系的結(jié)晶方法，該方法簡單、克服了結(jié)晶過程難以控制的難題，但使用該方法所制備產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差。?

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種頭孢噻肟鈉的結(jié)晶方法，以期獲得經(jīng)濟環(huán)保、穩(wěn)定性好的頭孢噻肟鈉晶體。

本發(fā)明的目的是由以下步驟實現(xiàn)的：?

a)?在-10～25℃下，將頭孢噻肟酸和成鹽劑加入到含水溶媒體系中進行成鹽反應(yīng)；其中所說的含水溶媒體系由水與甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的至少一種組成；

b)攪拌澄清后，加入活性炭進行脫色，過濾，用洗液對濾物進行洗滌過濾，合并濾液；

c）在-10～25℃下，向濾液中滴加晶體析出劑，加入晶種，養(yǎng)晶20～320min，再次滴加晶體析出劑進行結(jié)晶；過濾，使用晶體洗滌液對過濾得到的晶體進行洗滌，真空干燥，得到頭孢噻肟鈉晶體。

為了進一步體現(xiàn)本發(fā)明方法所具備的有益效果，本發(fā)明進一步優(yōu)選以下方法：?

步驟a）中所述成鹽劑為異辛酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、硫氰化鈉中的一種或多種；頭孢噻肟酸與成鹽劑的摩爾比為1:1.0～1.5。

步驟b）所述的洗液為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一種或多種。?

步驟c）所述的晶體析出劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一種或多種；晶體析出劑的首次添加量為頭孢噻肟酸質(zhì)量的0.5～10倍；晶種的加入量為頭孢噻肟酸質(zhì)量的0.5‰～20‰。?

步驟c）中晶體析出劑再次添加量為頭孢噻肟酸質(zhì)量的10～45倍。?

所述的頭孢噻肟鈉與含水溶媒體系的質(zhì)量體積比為1：?15～60；所述的含水溶媒體系，其中水占整個體系體積量的0.1%～10%。?

所述的頭孢噻肟鈉的結(jié)晶方法，其特征在于：步驟d）所述的晶體洗滌液為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一種或多種。?

步驟d）所述的真空干燥溫度為30～55℃，真空度為0.09～0.099MPa。?

本發(fā)明方法所制備的頭孢噻肟鈉晶體，其溶液顏色淺、晶粒均勻、純度高、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好，產(chǎn)品的澄清度、比容、流動性及分裝性更優(yōu)于無水結(jié)晶工藝產(chǎn)品。本發(fā)明方法同時也解決了含水體系制備頭孢噻肟鈉晶體穩(wěn)定性差的問題。?

具體實施方式

下面用本發(fā)明的實施例來進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。?

實施例1?