[發明專利]一種延胡索酸泰妙菌素的精制方法

無效

• 申請號: 201310265574.7
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103274976A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 王義;王忠中;任勇;王曉軍
• 申請（專利權）人: 寧夏泰瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/28
• 代理公司: 寧夏專利服務中心 64100
• 代理人: 徐淑芬

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，特別是涉及一種延胡索酸泰妙菌素的精制方法。

背景技術

延胡索酸泰妙菌素（Tiamulin?fumarate）是通過發酵產生截短側耳素后，再經過半合成，成鹽最終制備的一種雙萜類（pluromulin）抗生素。它通過抑制微生物核糖體內感受性蛋白質的合成而起到抑菌作用。該產品在高濃度下有殺菌作用，在pH8.5~9.0環境中殺菌作用最強。泰妙菌素是第一個動物專用的截短側耳素類抗生素，在獸藥行業及畜禽疾病防治方面有著非常廣泛的應用前景。

目前，國內生產企業精制延胡索酸泰妙菌素生產工藝流程為中和成鹽、雙錐干燥、精制回流、離心甩干、雙錐干燥、粉碎混合和分裝，該工藝存在的主要問題是：

1?常規精制延胡索酸泰妙菌素工藝中使用了三種有機溶媒，即中和成鹽工藝中使用了甲醇、MIBK（4-甲基-2-戊酮），精制回流工藝中使用醋酸丁酯或丙酮。丙酮或醋酸丁酯在精制回流工藝中的用量大，丙酮使用過程中產生刺激性氣味，容易擴散；延胡索酸泰妙菌素結晶過程中使用醋酸乙酯，結晶時間長，除雜效果差，結晶母液中含有延胡索酸泰妙菌素，影響結晶收率，雙錐干燥后延胡索酸泰妙菌素容易出現結塊現象，需要經過粉碎、過篩后進行分裝。

2?精制延胡索酸泰妙菌素工藝周期長，勞動強度大。

3?上述有機溶劑的使用存在安全風險，生產過程中存在的安全隱患較多，安全系數低。

4?收率較低，能耗大，生產成本較高。

發明內容

本發明目的在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種有效提高結晶質量和收率，縮短生產周期，降低能耗和勞動強度的延胡索酸泰妙菌素的精制方法。

為實現上述發明目的所采取的技術方案如下：

一種延胡索酸泰妙菌素的精制方法，其特征在于其工藝步驟為：首先將泰妙菌素堿與甲醇、延胡索酸進行中和成鹽反應，然后離心分離，所得粗品加入到4-甲基-2-戊酮中，在40～60℃攪拌狀態下保溫90～110min，之后迅速降溫至-20～-10℃，保溫90～110min，再次離心分離，所得精品投入雙錐回轉真空干燥機，干燥至物料水分≤0.5%后過篩、分裝即可。

上述中和成鹽過程為：將甲醇和延胡索酸依次加入到泰妙菌素堿中，在30～50℃下溫反應80～100min，后迅速降溫至-20～-10℃時，保溫100～120min；上述泰妙菌素堿、甲醇和延胡索酸按照1:4.0～6.0:0.4～0.6的比例計算，其單位為W/V/W。

上述離心分離所排放的結晶母液澄清透亮，無可視固體。

上述4-甲基-2-戊酮的用量按照泰妙菌素堿:?4-甲基-2-戊酮=?1:10～15的比例計算，其單位為W/V。

上述干燥過程中控制雙錐回轉真空干燥機正反轉，溫度50～100℃，真空度為-0.01～-0.10MPa。

同常規精制延胡索酸泰妙菌素原料藥生產工藝對比，本發明的優勢主要有：

1?原工藝有機溶媒使用了3種，新工藝中有機溶劑只有甲醇和MIBK，并且采用MIBK代替丙酮和醋酸丁酯，提高了結晶質量和收率，提高安全系數，降低安全隱患。

2?雙錐干燥設備減少1次使用，停止使用粉碎設備，降低能耗。

3?生產周期至少縮短20h，降低了勞動強度。

4?延胡索酸泰妙菌素在MIBK中的結晶效果優于乙酸乙酯，便于離心甩干，而且分離效果好，母液中的TMF含量很低，TMF精品干燥不結塊，可以直接過篩混合，便于分裝，提高了混粉、包裝的工作效率。

5?產品的收率提高，降低了能耗，生產成本在原工藝的基礎上下降50元左右。

具體實施方式

下面用實例予以說明本發明，應該理解的是，實例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。本發明的范圍與核心內容依據權利要求書加以確定。

實施例1