[發明專利]一種蘭索拉唑組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310264991.X
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103271884A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/04;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種蘭索拉唑注射用凍干粉針劑及其制備方法。

發明背景

蘭索拉唑是繼奧美拉唑之后的新一代質子泵抑制劑，由日本武田公司開發，1992年12月首次在日本上市。現已在37個國家銷售，并于1995年4月在中國上市。蘭索拉唑轉運至胃粘膜壁細胞后，在酸性條件下轉化為活性型，后者與存在于酸生成部位的質子泵H⁺/K⁺-ATP酶的-SH基結合而抑制此酶的活性，從而抑制酸分泌。其作用機制獨特、特異性高，抑酸作用強、時間持久，廣泛用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合口部潰瘍、反流性食管炎、zollinger-ellison綜合征(胃泌素瘤)等。

本發明所述的蘭索拉唑，其化學名為：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞硫酰基]苯并咪唑。化學結構式為：

蘭索拉唑為一種白色至類白色、無臭的結晶性粉末，對熱不穩定，遇空氣也易變質；易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，難溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈，極微溶于乙醚，不溶于正己烷和水。光照2個月仍很穩定，且在一定范圍內，隨著pH值的升高，其降解率減少。在25℃下，蘭索拉唑水溶液的半衰期在pH值5.0時大約為0.5小時，而pH值為7.0時，半衰期約為18小時。可見，蘭索拉唑在酸性環境中極不穩定，易被胃酸破壞，不宜直接口服，需將其制成腸溶制劑或注射劑使用，但如上所述蘭索拉唑不溶于水，因此考慮將蘭索拉唑制成凍干粉針劑。

由于蘭索拉唑在水中不溶，因此開發該藥物的水溶性制劑有一定難度。目前在臨床上應用的主要是膠囊劑和注射用制劑等多種劑型。其中注射用凍干粉針劑起效快，生物利用度高，深受臨床歡迎。但由于蘭索拉唑溶解度低，給藥液配制的澄明度和制劑復溶構成挑戰。目前多數蘭索拉唑凍干粉針劑采用葡甲胺作為助溶劑，來增加蘭索拉唑的溶解度。

本發明申請人首次使用研磨法制備了蘭索拉唑固體分散體，大大提高了蘭索拉唑的溶解度，解決了蘭索拉唑溶解度低的問題。固體分散體是將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統。難溶性藥物通常是以分子、膠態、微晶或無定形狀態分散于另一種水溶性材料中形成固體分散體。

發明內容

本發明為使蘭索拉唑滿足臨床應用和大規模生產的需要，公開了一種蘭索拉唑注射用凍干粉針劑及其制備方法，通過采用研磨法將蘭索拉唑制成固體分散體促進了蘭索拉唑溶解，并通過加入氫氧化鈉促進蘭索拉成鹽更加確保了溶液的澄清度，解決了蘭索拉唑難溶的問題，制得的蘭索拉唑注射用凍干粉針劑性質穩定，復溶迅速，且無明顯不溶性顆粒。

本發明的另一目的是提供一種蘭索拉唑固體分散體的制備方法。

本發明所述的蘭索拉唑注射用凍干粉針劑由下述組分按以下重量份制成：

本發明優選的蘭索拉唑注射用凍干粉針劑制成1000瓶組成：蘭索拉唑10-40g；載體材料100-200g；凍干賦形劑5-30g；抗氧化劑0-3g；pH調節劑適量。較優選的組成為：蘭索拉唑30g；載體材料150g；凍干賦形劑5-20g；pH調節劑適量。其中PH調解劑的用量以使凍干前溶液的PH值為pH10.4～12.0為準。

本發明選用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(PLXM)、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇水溶性聚合物中的一種或多種作為載體材料，優選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(PLXM)。

本發明選用甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、氯化鈉、多元醇肌醇、白蛋白、明膠中的一種或多種作為凍干賦形劑。

本發明選用亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫脲、維生素C、連二亞硫酸鈉中的一種或多種作為抗氧化劑。

本發明選用氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種作為pH調節劑。

本發明所述的蘭索拉唑注射用凍干粉針劑的制備工藝，包括以下步驟：

(1)固體分散體制備：將1份蘭索拉唑與3-7份固體分散體載體材料加入到研缽中，沿一個方向研磨2-4小時即可得到蘭索拉唑固體分散體。