[發(fā)明專利]一種西羅莫司制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310264852.7
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN104248636A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何平;錢曉明;龔援
• 申請（專利權(quán)）人: 上海星泰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P37/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種以熱熔擠出技術(shù)制備的西羅莫司制劑。

背景技術(shù)

據(jù)2007年《中國藥事》第21期沈松等難溶性藥物的增溶及其緩/控釋制劑研究進展報道，在藥物中起主要藥理活性的活性物質(zhì)約有40%是水難溶性的。難溶性藥物(poorly?water-soluble?drug)因其在水中溶解度小，藥物難以被機體吸收，體內(nèi)消除速度較快，生物利用度差。目前，提高難溶性藥物生物利用度的方法有微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢，降低了微粉化效果。固體分散技術(shù)在改善藥物溶出方面有突出效果，正在得到越來越廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。傳統(tǒng)的固體分散體制備方法有：熔融法、溶劑法、研磨法、噴霧干燥法，但由于這些制備方法存在工藝復(fù)雜、重現(xiàn)性低、有機溶劑殘留等問題，工業(yè)化推廣難度較大。熱熔擠出技術(shù)是近年來應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的一項新的制備固體分散體技術(shù)，它工藝簡單，自動化程度高，不使用有機溶劑，相對上述幾種技術(shù)來說優(yōu)點明顯。熱熔擠出技術(shù)制備的固體分散體使處方中的藥物處于無定型狀態(tài)，增加水溶性差藥物的溶解度和溶出速率,從而提高口服生物利用度。熱熔擠出技術(shù)在制備過程中無需使用有機溶劑，這有利于提高固體分散體的穩(wěn)定性，并防止藥物在有機溶劑除出過程中的重結(jié)晶。熱熔擠出技術(shù)中的聚合物載體不僅能作為熱粘合劑、藥物儲庫，還能成為藥物冷卻及固化后的釋放調(diào)節(jié)劑，也使得藥物在固體分散體中能得到更均勻地分散。

西羅莫司(sirolimus)又稱雷帕霉素(rapamycin)，是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑。西羅莫司的分子式為C₅₁H₇₉NO₁₃，相對分子質(zhì)量為914.2，為白色固體粉末，熔點為183—185℃，親脂性，可溶解于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有機溶劑，不溶于水，幾乎不溶于乙醚。西羅莫司的分子式為C₅₁H₇₉NO₁₃，結(jié)構(gòu)式如下：

西羅莫司作為免疫抑制劑的機制在于它能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)抑制細(xì)胞從分裂周期的G1期進入S期，阻斷白細(xì)胞介素-2(IL-2)與其受體的結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮其免疫作用。體外研究證明，西羅莫司與環(huán)孢素合用有免疫協(xié)調(diào)作用，通過西羅莫司的這種增效作用，可減少環(huán)孢素和皮質(zhì)激素類藥物用量，從而大大降低了毒性。西羅莫司作為第三代免疫抑制劑，具有高效、低毒的特點，正成為器官移植患者長期免疫抑制治療的基本藥物。西羅莫司的免疫作用比環(huán)孢素強100倍，比他克莫司強30倍，但由于其屬于強疏水性化合物，當(dāng)西羅莫司及其系列化合物采用傳統(tǒng)輔料與傳統(tǒng)工藝制備普通制劑時，口服溶出速率往往難以預(yù)測，生物利用度低，變異性大且不夠穩(wěn)定，同時治療范圍窄，高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率高，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。西羅莫司已上市的制劑為口服溶液劑與口服片。口服溶液為了提高其口服溶液的溶解性能，加入了表面活性劑，并以無水乙醇來制備，但是，該制劑存在諸多問題，如相對偏低的14%的生物利用度，以及2～8℃的低溫保存條件。而口服片劑雖然解決了西羅莫司溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定的問題，口服生物利用度也提高至27%，但是其制備工藝復(fù)雜，且不能維持平穩(wěn)的血藥濃度，無法降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計提高生物利用度，以及血藥濃度更加平穩(wěn)的西羅莫司口服制劑。

本發(fā)明提供了一種西羅莫司制劑。具體地，提供了一種以熱熔擠出技術(shù)制備的西羅莫司制劑。

本發(fā)明所述的西羅莫司制劑由西羅莫司、表面活性劑、親水性高分子材料、稀釋劑和潤滑劑組成。

本發(fā)明所述西羅莫司制劑中西羅莫司的重量比為0.1%-5%，表面活性劑的重量比為0.2%-95%，親水性高分子材料的重量比為1%-95%、稀釋劑的重量比為1%-95%，潤滑劑的重量比為0.5%-2%。

本發(fā)明制劑中表面活性劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉或聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種；親水性高分子材料選自聚維酮、聚乙烯醇、共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯聚維酮混合物或聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一種或多種；稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、甘露醇、山梨醇或乳糖中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉或硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。

本發(fā)明的另一目的是提供了所述一種西羅莫司制劑的制備方法。