[發明專利]含有DPP-Ⅳ抑制劑和第二種糖尿病藥物的復方制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310264706.4
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103285398A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 祝少良;張興躍;梁斅瑜;劉曉華;胡杰
• 申請（專利權）人: 青島黃海制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/36;A61K31/451;A61K31/64;A61K31/155;A61K31/403;A61P3/10
• 代理公司: 青島聯智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 王曉曉

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種含有DPP-Ⅳ抑制劑和第二種糖尿病藥物的復方制劑及其制備方法。

背景技術

糖尿病(Diabetes?mellitus)是一種因體內胰島素絕對或者相對不足所導致的一系列臨床綜合癥。目前，糖尿病的治療主要是飲食控制配合降糖藥物(對于II型糖尿病)或者胰島素補充相結合治療糖尿病。

糖尿病可以引起多種并發癥，如低血糖癥(hypoglyccmia)、酮癥酸中毒(ketoacidosis，DKA)、非酮高滲性昏迷。嚴重的長期并發癥包括：心血管疾病、慢性腎衰竭(又稱糖尿病腎病，是發展中國家成年人中血液透析的主要原因)，視網膜病變(又稱糖尿病眼病，可致盲，是發展中國家非老齡成年人致盲的主要疾病)、神經病變及微血管病變。其中，微血管病變可能導致勃起功能障礙(陽痿)以及傷口難以愈合。而足部難以愈合的傷口則可能導致壞疽(gangrene)(俗稱“糖尿病足)，進而導致患者截肢。?

美國《新英格蘭醫學雜志》于2010年3月5日發布了《中國糖尿病患病率》報告，結果顯示，中國糖尿病患者達到9240萬人，患病率高達9.7％，每10個成年人中就有一名為糖尿病患者，而潛在糖尿病患病率竟達到了15.5％。中國已經取代印度成為“糖尿病大國”。數據顯示：內地城市II型糖尿病患者及其并發癥的直接醫療成本為187.5億元人民幣，占全國醫療衛生總費用3.94％，且這一數據還在持續攀升，目前，臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類藥物及近來上市的噻唑烷二酮類藥物、α－葡糖苷酶抑制劑等，這些藥物具有良好的療效，但仍存在藥物長期使用不能完全控制糖化血紅蛋白水平，難以維持長期療效，不能針對病因有效緩解病情，以及存在安全性差、易產生肝毒性、體重增加等諸多問題。?

?????糖尿病是一種需要長期服藥治療的慢性疾病。對于Ⅱ型糖尿病患者而言，隨著疾病的持續發展，由于人體的b細胞功能退化，一般的單一的口服療法最終會失去效力，大多數患者會逐漸轉為對胰島素產生依賴性，每日定時定量注射胰島素并多次測量血糖數值。在實際的臨床治療中，多采用組合療法治療單一口服制劑無效或者療效不明顯的Ⅱ型糖尿病。

GLP-1是維持體內葡萄糖濃度的重要激素，和GIP一樣具有促胰島素作用。Ⅱ型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP-l能發揮促胰島激素分泌作用，它通過作用于胰島b細胞膜上的受體，促進胰島素的分泌。GLP-1還可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空從而增加飽足感(抑制食欲)。

DPP-Ⅳ與蛋白結合存在于許多組織中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細胞、內皮細胞，其能通過水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活，從而導致GLP-1的促胰島素作用減弱，從而引起血糖的非正常升高。

目前，DPP－IV抑制劑的研究已引起世界各大制藥公司的關注，不同類型的小分子DPP－IV抑制劑不斷涌現。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀(sitagliptin?phosphate)和諾華公司的維格列汀(vildagliptin，Galvus)，2010年日本上市的武田制藥公司的阿洛列汀(alogliptin)。百時美施貴寶公司的沙格列汀(saxagliptin)，Ⅲ期臨床研究已經結束，于2009年FDA批準上市。葛蘭素史克公司的地那列汀(denagliptin)處于Ⅱ期臨床試驗階段。這些新藥的出現為II型糖尿病的治療提供了新的途徑。

DPP-Ⅳ抑制劑是一種具有選擇性、競爭性、可逆DPP-Ⅳ抑制劑，它與DPP-Ⅳ結合形成DPP-Ⅳ復合物而抑制該酶的活性，在提高GLP-l濃度，促使胰島b細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖，對體重無明顯影響。其通常與雙胍類、磺酰脲類、列奈類、噻唑烷二酮和a葡萄糖苷酶抑制劑聯用能起到協同作用，臨床上往往常采用其協同作用聯合給藥治療單一口服制劑無效或者療效不明顯的Ⅱ型糖尿病。

當聯合用藥時，雖然DPP-Ⅳ抑制劑半衰期較短，療效持續時間很長，但與其聯用的藥物通常半衰期很短，如二甲雙胍，半衰期只有1.7～4.5h小時。如果聯用的藥物是一般制劑就帶來了藥物釋放并不均勻，血藥濃度-時間曲線“波峰”“波谷”現象明顯，治療窗較窄，毒副作用明顯增加等副作用，并且，患者需要定時定量“補充”此聯用的藥物，以維持血藥濃度的穩態，不僅僅加大了藥品的用量，患者的順應性也大大降低；如果聯用藥物是特殊的緩控釋之類的延緩釋放制劑，患者不僅要服用含有DPP-Ⅳ抑制劑的藥物，還要配合定時定量服用聯用的延緩釋放制劑，順應性較差，漏服現象很可能發生，組合療法風險提高。

發明內容