[發明專利]注射用多拉司瓊組合物

無效

• 申請號: 201310263794.6
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103340858A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;郝結兵;李彪;吳函峰
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K9/19;A61K47/40;A61P1/08;A61P37/04;A61K31/4045
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 蘇看

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用多拉司瓊組合物，更具體的，涉及一種含有多拉司瓊、褪黑素的注射用凍干組合物。

背景技術：

由于鉑類、阿霉素等多種抗腫瘤藥物在使用過程中會產生嚴重的嘔吐反應，急性劇烈的惡心、嘔吐可能導致患者脫水、電解質紊亂、營養不良，嚴重者可能因消化道粘膜損傷而出血、感染甚至死亡，從而使患者的對化療心存恐懼，依從性明顯降低，結果導致化療減量或中止治療，嚴重影響治療效果，因而止吐藥物是抗腫瘤治療重要的輔助治療藥物，特別是中、重度嘔吐的治療藥物使用也主要集中在腫瘤的輔助治療領域。同時，止吐藥物也被用于術后嘔吐的預防和治療。

5-羥色胺3（5-HT3）受體主要存在于中樞神經系統和胃腸道中，5-HT3受體拮抗劑通過迷走神經和內臟神經作用于CNS和胃腸道，從而阻斷因化療和放療引起的小腸5-HT釋放而5-HT3受體引起迷走神經傳入興奮而導致的嘔吐反射。多用于治療化療所致的急性嘔吐，對放療、腸梗阻、腎衰及大腦受傷所致的惡心以及由多種原因引起的頑固性惡心也有效。代表性藥物主要有第一代的多拉司瓊。多拉司瓊為一種高度選擇性的5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑，能抑制由化療和放療引起的惡心嘔吐，其作用機制目前尚不完全清楚。一般認為，化療和放療可引起小腸的嗜鉻細胞釋放5-HT3，并通過5-HT3受體引起迷走傳入神經興奮從而導致嘔吐反射，而多拉司瓊可阻斷這一反射發生。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一種具有明顯夜峰晝谷節律特點的激素，系由人或動物的松果體所分泌的，對光敏感性。白天濃度呈低律不受年齡和性別影響。MT的活性隨年齡的增加而下降，青春發育期后開始下降，老年人很低，可能由于松果體鈣化所致。MT具有廣泛的生理活性和免疫調節作用，能促進B淋巴細胞的增殖，抑制腫瘤細胞生長，激活細胞內源性抗氧化防御系統和自由基清除系統，有效防止氧化DNA損傷導致癌癥的發生，能有效地改善睡眠調控人的睡眠-覺醒生物周期，起著人體生物鐘的作用。MT雖然有多種生理功能和藥理作用，但在動力學上有口服吸收不穩定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），個體差異大，首過效應強，絕對生物利用度低（1%-37%），體內維持時間短（1-3h）的特點。

發明內容：

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療效果好的注射用多拉司瓊組合物。

為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現：

一種注射用多拉司瓊組合物，其特征在于，該組合物的主藥為：多拉司瓊、褪黑素，所述褪黑素包括速釋部分和環糊精包合的緩釋部分。

申請人在研究中發現單一的褪黑素對化療藥物引起的惡心嘔吐(CINV)不能起任何治療作用，但它同多拉司瓊組合后對多拉司瓊治療CINV有增效作用，將兩者組合后不僅能治療CINV，提高多拉司瓊對CINV的治療效果，縮短療程，還減少了多拉司瓊的用量，降低了多拉司瓊的副作用，且可提高人體免疫力。經進一步研究，申請人發現在人體血液中維持一定濃度褪黑素可以有效降低機體應激反應，利于CINV的治療。經多次試驗發現1mg褪黑素加3mg環糊精包合的褪黑素同4mg多拉司瓊組合為最優。

本發明的另一個目的是提供一種注射用多拉司瓊組合物的注射用凍干粉針，其特征在于：該凍干粉針以多拉司瓊、褪黑素為主藥，其中褪黑素的速釋部分占主藥百分比為20.0%～30.0%，褪黑素的環糊精包合的緩釋部分占主藥百分比為65.0%～80.0%。

本發明的又一個目的是提供一種生產注射用凍干粉針的生產方法，其特征在于，步驟為：

a）將多拉司瓊和5～10倍的甘露醇加到注射用水中攪拌溶解，再加入占主藥百分比為20.0%～30.0%的褪黑素攪拌均勻；

b）將占主藥百分比為65.0%～80.0%的褪黑素和摩爾比為1:1的中等取代度羥丙基—β—環糊精加入注射用水中，攪拌均與，檢測褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b組溶液后加入NaOH溶液調節pH值，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按多拉司瓊，計每瓶4mg；

d）根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時候，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。