[發(fā)明專利]注射用雷貝拉唑鈉組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310263664.2
• 申請(qǐng)日: 2013-06-27
• 公開（公告）號(hào): CN103340861A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪六一;汪金燦;郝結(jié)兵;李彪;吳函峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4439
• 分類號(hào): A61K31/4439;A61K9/19;A61K47/40;A61P1/04;A61P37/04;A61K31/4045
• 代理公司: 安徽信拓律師事務(wù)所 34117
• 代理人: 蘇看

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥品及藥品制造技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用雷貝拉唑鈉組合物，更具體的，涉及一種含有雷貝拉唑鈉、褪黑素的注射用凍干組合物。

背景技術(shù)：

胃潰瘍是我國(guó)人群中常見病、多發(fā)病之一。其發(fā)生主要與胃十二指腸黏??????????膜的損害因素和黏膜自身防御修復(fù)因素之間失平衡有關(guān)。幽門螺桿菌(H.?pylori)感染、非甾體抗炎藥(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌異常是引起潰瘍的常見病因。此外，藥物，應(yīng)激，激素也可導(dǎo)致潰瘍的產(chǎn)生，各種心理因素及不良的飲食生活習(xí)慣可誘發(fā)潰瘍的出現(xiàn)。

雷貝拉唑鈉（rabeprazole）由Eisai公司開發(fā)，是繼奧美拉唑鈉、蘭索拉唑鈉后的最新的苯并咪唑取代劑，為壁細(xì)胞尖端分泌膜內(nèi)質(zhì)泵（即質(zhì)子泵）的強(qiáng)抑制劑，于1997年底首先在日本推出，其后相繼在美國(guó)英國(guó)等國(guó)家上市，國(guó)內(nèi)也已被開發(fā)成功。雷貝拉唑鈉鈉屬于抑制分泌的藥物，是苯并咪唑的替代品，無(wú)抗膽堿能及抗H2組胺特性，但可附著在胃壁細(xì)胞表面通過(guò)抑制H+/K+-ATP酶來(lái)抑制胃酸的分泌。此酶系統(tǒng)被看作是酸質(zhì)子泵，故雷貝拉唑鈉鈉作為胃內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑阻滯胃酸的產(chǎn)生，此作用是劑量相關(guān)性的。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)雷貝拉唑鈉鈉在用藥后不久即可從血漿和胃粘膜中排出。它同奧美拉唑鈉相比，是一個(gè)更有效的H+-K+-ATP酶及酸分泌抑制劑，對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其它同類產(chǎn)品，這反映了雷貝拉唑鈉對(duì)胃壁細(xì)胞細(xì)管有更快的激活作用。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一種具有明顯夜峰晝谷節(jié)律特點(diǎn)的激素，系由人或動(dòng)物的松果體所分泌的，對(duì)光敏感性。白天濃度呈低律不受年齡和性別影響。MT的活性隨年齡的增加而下降，青春發(fā)育期后開始下降，老年人很低，可能由于松果體鈣化所致。MT具有廣泛的生理活性和免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，激活細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)和自由基清除系統(tǒng)，有效防止氧化DNA損傷導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，能有效地改善睡眠調(diào)控人的睡眠-覺(jué)醒生物周期，起著人體生物鐘的作用。MT雖然有多種生理功能和藥理作用，但在動(dòng)力學(xué)上有口服吸收不穩(wěn)定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），個(gè)體差異大，首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，絕對(duì)生物利用度低（1%-37%），體內(nèi)維持時(shí)間短（1-3h）的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種治療效果好的注射用雷貝拉唑鈉組合物。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案通過(guò)如下方式實(shí)現(xiàn)：

一種注射用雷貝拉唑鈉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為：雷貝拉唑鈉、褪黑素，所述褪黑素包括速釋部分和環(huán)糊精包合的緩釋部分。

申請(qǐng)人在研究中發(fā)現(xiàn)單一的褪黑素對(duì)抑制胃酸分泌不能起任何治療作用，而雷貝拉唑鈉在治療胃潰瘍時(shí)治療周期長(zhǎng)、血漿結(jié)合率低，且存在消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良的反應(yīng)。但它同雷貝拉唑鈉組合后對(duì)雷貝拉唑鈉治療良性活動(dòng)性胃潰瘍有增效作用，MT是脂溶性的化學(xué)信號(hào)分子通過(guò)細(xì)胞的脂雙層膜進(jìn)入細(xì)胞,首先與細(xì)胞上的GR結(jié)合。其受體位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，MT借其脂溶性直接通過(guò)細(xì)胞的脂雙層膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)GR結(jié)合。然后以雷貝拉唑鈉受體基因的轉(zhuǎn)錄作用于胃壁細(xì)胞，抑制H+/K+-ATP酶，從而抑制胃酸的分泌。該組合物不僅從血液向組織的分布迅速且顯著，肺、肝、腎分布較多，其他組織分布較少，血漿蛋白結(jié)合率約90%，且耐受性很好。經(jīng)多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)0.5mg褪黑素加1.5mg環(huán)糊精包合的褪黑素同10mg雷貝拉唑鈉組合為最優(yōu)。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種注射用雷貝拉唑鈉組合物的注射用凍干粉針，其特征在于：該凍干粉針以雷貝拉唑鈉、褪黑素為主藥，其中褪黑素的速釋部分占主藥的質(zhì)量百分比為0.1%～10%，褪黑素的環(huán)糊精包合的緩釋部分占主藥的質(zhì)量百分比為5%～20%。

本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種生產(chǎn)注射用凍干粉針的生產(chǎn)方法，其特征在于，步驟為：

a）將雷貝拉唑鈉和雷貝拉唑鈉組分量2～10倍的甘露醇加到注射用水中攪拌溶解，再加入占主藥質(zhì)量百分比為0.1%～10%的褪黑素?cái)嚢杈鶆颍?/p>

b）將占主藥質(zhì)量百分比為5%～20%的褪黑素和摩爾比為1:1的中等取代度羥丙基—β—環(huán)糊精加入注射用水中，攪拌均與，檢測(cè)褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b組溶液后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到8.7，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按雷貝拉唑鈉，計(jì)每瓶10mg；