[發明專利]一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法及其應用

有效

• 申請號: 201310261156.0
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN103524639A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 魏曉紅
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 王江成;朱實

技術領域

本發明涉及藥用輔助材料技術領域，具體涉及一種殼聚糖/吲哚美辛的合成方法及其應用。

背景技術

癌癥是當今最為常見的、影響人類健康并導致死亡的主要病因之一。據美國癌癥協會的一項最新報告估計，2007年全球的新增癌癥病例將超過1200萬，并且有760萬人死于癌癥，即每天有2萬人死于癌癥。癌癥正在成為全球面臨的最重要疾病之一。最近30年在中國，癌癥發病數以年均3％-5％的速度遞增。每年新發癌癥為280萬，每4至5個死亡者中就有1個死于癌癥，癌癥已成為威脅國民健康的頭號殺手。因此，癌癥的治療是擺在我們醫藥工作者面前的重大挑戰，研制出有效的抗癌藥品，將是我國醫藥學界面臨的長期、艱巨的任務。

目前治療癌癥的手段主要包括：手術、介入、化療、放射等治療手段。手術是目前治療惡性腫瘤的重要手段之一，但只對早期的病例有效，對中晚期和轉移的腫瘤并不能徹底的根治，須結合其他的治療方法綜合治療。介入治療主要用于局部、單發性的腫瘤治療。放射治療是利用射線的電離作用引起組織和細胞內部發生電離，抑制、破壞腫瘤細胞，最終使之死亡，從而達到治療目的的一種物理療法，由于要通過電離輻射，放射治療會損害機體的健康組織，從而帶來種種的副作用，同時降低人體的免疫能力，從而導致整個治療的失敗。化學藥物治療仍然是當今最經典、最常用的癌癥治療手段之一，用化學藥物治療腫瘤已有60年的歷史。目前大約有180種的抗癌化學藥物，其中80多種正式應用于臨床。然而目前臨床使用的許多抗腫瘤藥物存在著以下缺點：首先是選擇性差，化學抗癌藥物進入體內后，它們在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞及組織造成毒性，產生嚴重的毒副作用，使人體的正常免疫系統遭到破壞；其次是難溶于水，許多有很好藥理活性的化療藥物在人體生物水環境中溶解度非常低，穩定性差，導致生物利用度低，達不到有效治療濃度，需要不斷給藥。因此，制備低毒性、高療效、高生物利用度的抗腫瘤藥物制劑對于藥物新劑型的研究和開發，對于腫瘤、這一人類重大疾病的防治都具有重大的貢獻和指導意義。

聚合物納米粒是近幾年用于提高難溶性藥物溶解度的一個新手段，其特殊結構和性能引起人們高度興趣和關注。聚合物納米粒是由兩親基團在溶劑中自發形成的核-殼狀結構，和常用的表面活性劑相比，具有較低的臨界聚集濃度和穩定的空間結構，能夠體現出特有的生物穩定性。通過對親水、疏水二部分基團的選擇和修飾，賦予聚合物納米粒不同的特性，以滿足不同藥物結構和給藥部位的要求。與常用的表面活性劑相比，具有較低的臨界納米粒濃度和穩定的空間結構，能夠體現出特有的生物穩定性。傳統的聚合物納米粒作為藥物載體存在的主要困難包括：(1)納米粒結構的大小限制了納米粒內部的載藥量；(2)在體內水性環境中載藥納米粒容易因解聚而導致藥物的提前釋放。因此需要從所包裹藥物的結構特征出發，重新設計納米粒載體分子適宜的疏水基團，對載體與藥物在化學結構之間進行分子互補性設計，構建具有高載藥量、良好生物穩定性的聚合物納米粒。

聚合物納米粒的親水基團直接面對體內水性環境，因此親水基團的結構和性能直接影響到載藥納米粒與人體之間的相容性，并在某種程度上影響其體內的分布。殼聚糖，是天然存在的、陽離子、多糖。它低毒，可生物降解，具有良好的生物相容性。殼聚糖分子上有活潑的羥基和氨基，為殼聚糖結構改性提供了活潑的官能團。在特定的條件下，殼聚糖能發生水解、烷基化、酰基化、羧甲基化、磺化、硝化、鹵化、氧化、還原、縮合和絡合等化學反應，生成具有不同性能的各種殼聚糖衍生物，從而擴大了殼聚糖的應用范圍。由于殼聚糖具有的這一系列特殊的化學、生物性質，適合作為藥物的控緩釋載體，被廣泛用于制劑研究。然而，由于殼聚糖高分子量、高粘性和高乙酰化，使得它不溶于一般的有機溶劑和水，這為其廣泛應用造成了很大困難。為了改進其溶解性，人們對其進行了許多改性工作，其中經過酸溶和酶解得到的低分子殼寡糖保留了殼聚糖的優點，改進了其缺點，是理想的親水性骨架材料，可用于聚合物納米粒的構建。通過對殼寡糖分子量的調控，可實現納米粒粒徑的人為控制；其具有打開細胞膜間隙的能力，有利于聚合物納米粒跨膜的轉運；糖鏈上大量游離的自由氨基，為納米粒接枝疏水性基團或其他功能基團提供可能。聚合物納米粒作為藥物載體還具有靶向性，可提高療效，保護藥物，藥物釋放時緩釋的同時降低給藥后藥物對身體的毒副作用等優點。