[發明專利]一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法及其應用

有效

• 申請號: 201310261156.0
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN103524639A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 魏曉紅
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 王江成;朱實

1.一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于：所述的合成方法為以下步驟：

（1）稱取碳二亞胺和吲哚美辛置于丙酮中，形成A液，將A液在5~55°C恒溫下，攪拌使溶液溶解；然后稱取殼寡糖置于蒸餾水中，形成B液，同樣將B液在5~55°C恒溫下攪拌溶解，同時將A液滴入B液中，在5~55°C溫度下反應5~72小時，然后將反應液轉入透析袋以去離子水為透析液透析，透析6~24小時后將透析袋中的樣品溶液冷凍干燥，得到殼寡糖/吲哚美辛接枝物粗產物凍干品；

（2）稱取步驟（1）得到的殼寡糖/吲哚美辛接枝物粗產物凍干品，用蒸餾水溶解，配制成濃度為0.1~20mg/ml的溶液，在冰浴狀態下超聲處理，然后離心處理，取上清液，冷凍干燥，即得到殼寡糖/吲哚美辛接枝物的純化品。

2.根據權利要求1所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，

碳二亞胺與吲哚美辛的摩爾比為1~20：1，殼寡糖的分子量為1000~45000，吲哚美辛與殼寡糖上自由氨基的摩爾比為0.01~200：1，丙酮、蒸餾水的使用量分別為使溶質溶解的量。

3.根據權利要求1所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，透析袋的膜截留分子量1000~10000，透析步驟為：前2~5小時每10min~45min換一次水，然后每隔0.5~2小時換一次水。

4.根據權利要求1所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，超聲處理中探頭超聲功率為50~1000?瓦，每次超聲時間1~5?秒，超聲間隔2~9?秒，超聲20~200次。

5.根據權利要求1所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，離心處理為離心轉速為2000~6000?rpm、2~40°C溫度下離心15~230?分鐘。

6.一種如權利要求1所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物作為難溶性藥物靶向載體的應用，提供一種負載堿化阿霉素的殼寡糖/吲哚美辛的微粒給藥系統。

7.根據權利要求6所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的應用，其特征在于，所述的一種負載堿化阿霉素的殼寡糖/吲哚美辛的微粒給藥系統，其制備方法為：

1）鹽酸阿霉素的堿化

稱取鹽酸阿霉素溶于二甲基亞砜中，制成鹽酸阿霉素二甲基亞砜溶液的濃度為10g/L，然后加入2倍鹽酸阿霉素摩爾量的三乙胺，避光攪拌4~18小時，再將反應液放入透析袋中，避光透析，透析液為去離子水，透析8~16小時后冷凍干燥，即得堿化阿霉素的凍干粉末；?

2）負載阿霉素的殼寡糖/吲哚美辛微粒給藥系統的制備

（a）、稱取殼寡糖/吲哚美辛接枝物的純化品，加蒸餾水，在冰浴狀態下進行超聲處理，得到無藥物負載的殼寡糖/吲哚美辛納米粒，溶液濃度為2mg/ml；

（b）、將步驟1）制備的堿化阿霉素的凍干粉末，用二甲基亞砜配制成濃度為1.0mg/ml的堿化阿霉素二甲基亞砜溶液，在室溫攪拌下，向步驟（a）制備的無藥物負載的殼寡糖/吲哚美辛納米粒中滴加堿化阿霉素二甲基亞砜溶液，堿化阿霉素與殼寡糖/吲哚美辛接枝物的質量比為0.1：1；然后冰浴超聲處理，室溫避光攪拌6~16小時，然后將反應液轉移至透析袋中，透析液為去離子水，避光透析10小時后，將透析袋中剩余溶液離心處理，即得負載堿化阿霉素的殼寡糖/吲哚美辛給藥系統溶液，然后冷凍干燥，即得到負載堿化阿霉素的殼寡糖/吲哚美辛微粒給藥系統的凍干品。

8.根據權利要求7所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，透析袋的膜截留分子量=1000~10000，透析步驟為：每隔半小時換一次水，4~5次后每隔一小時換一次水。

9.根據權利要求7所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，超聲處理中探頭超聲功率為50~1000?瓦，超聲時間1~5?秒，超聲間隔2~9?秒，超聲20~200次。

10.根據權利要求7所述的一種殼寡糖/吲哚美辛接枝物的合成方法，其特征在于，離心處理為離心轉速為2000~6000?rpm、2~40°C溫度下離心15~230?分鐘。