[發明專利]一種替格瑞洛的制備方法

有效

• 申請號: 201310260703.3
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103360396A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種新型抗凝血藥替格瑞洛的制備方法。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor，亦稱替卡格雷)是由阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，商品名為Brilinta。其進口制劑替格瑞洛片已獲中國食品藥品監督管理總局(SFDA)批準在我國上市，中文商品名為倍林達。

基于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此中文用名“替卡格雷”更換為“替格瑞洛”。

替格瑞洛的化學名為：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙巰基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇。

替格瑞洛的合成路線和制備方法已有很多報道，分析已公開的合成路線和制備方法后發現，盡管路線不同，但其過程大多通過以下三個中間體A、B及C的不同化學反應、不同反應次序、和不同鏈接方式來制備得到替格瑞洛的。

專利WO97/03084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981的合成路線為：

專利WO2001/36421、WO2001/36438WO2001/92263和WO2011/017108的合成方法與上述路線的主要不同點是先完成五元環中的2-乙醇官能團的引入以及先將嘧啶環中的硝基還原生成氨基。另外專利WO2012/139455和CN102675321考慮到2-乙醇官能團在后續反應中可能存在的副反應，因而先將其羥基進行保護，再進行胺取代反應，最終再通過脫保護而生成替格瑞洛。

專利WO2012/172426則選擇先在五元環上保留乙酸甲酯官能團，在完成三個中間體的鏈接后，最后將酯基還原成醇。

專利WO2013/037942、WO2012/085665和EP2570405報導了另一種中間體B與嘧啶環縮合的方法，通過環丙胺上的氨基保護，增加了縮合反應的選擇性。

專利CN102311437針對五元環(中間體C)與嘧啶環并三氮唑(中間體A)的鏈接方法上提出了另一種思路，通過五元環上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下實現耦合。但由于三氮唑環的方向性，使得耦合位置較難控制。

另外，專利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007/093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶環(中間體A)的制備方法；專利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元環(中間體B)的制備方法；專利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等則重點研究了替格瑞洛五元環(中間體C)的合成及制備方法。

綜上所述，迄今為止已公開的替格瑞洛的制備文獻均是圍繞三個重要中間體(A、B和C)的制備、保護、鏈接和反應而進行的。如何尋求新的中間體和合成路線以便能夠更加簡潔方便且經濟環保地制得替格瑞洛，對于該原料藥的經濟技術發展至關重要。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種改進的替格瑞洛的制備方法，該制備方法簡便、經濟和環保，有利于該藥品的工業化生產，并能促進該原料藥的經濟技術的發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種替格瑞洛(I)的制備方法，