[發(fā)明專利]一種替格瑞洛的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310260703.3
• 申請(qǐng)日: 2013-06-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103360396A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種替格瑞洛(I)的制備方法，

其特征在于該制備方法包括如下步驟：用1-[(3aR，4S，6R，6aS)-[[2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)和硫脲發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到中間體2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-氧代-5-氧代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(III)；中間體(III)與溴丙烷發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-氧代-5-丙巰基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(IV)；中間體(IV)與反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺(VII)進(jìn)行縮合反應(yīng)生成中間體2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-丙巰基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(V)；中間體(V)經(jīng)酯基還原反應(yīng)得到中間體2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-丙巰基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}-1-乙醇(VI)；中間體(VI)脫去叉丙酮保護(hù)基得到替格瑞洛(I)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)化反應(yīng)的原料1-[(3aR，4S，6R，6aS)-[[2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)和硫脲的摩爾比為1∶1-2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)化反應(yīng)的溫度為60-150℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)化反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二氧六環(huán)、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述取代反應(yīng)的縛酸劑為碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和吡啶。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的縮合劑為N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、N，N′-二異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛(I)的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。