[發明專利]以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的近紅外光藥物控釋系統的制備及其應用

有效

• 申請號: 201310259899.4
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN103301465A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 史進進;張振中;劉艷;張靜;馬柔柔;余曉媛;高君;劉瑞瑗
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K41/00;A61K47/04;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 聶孟民

技術領域

本發明涉及化工領域，特別是一種以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的近紅外光藥物控釋系統的制備及其應用。?

背景技術

氧化石墨烯（GO）是石墨烯的衍生物，它的結構與石墨烯大體相同，只是在一層碳原子構成的二維空間無限延伸的基面上連有羰基、羥基、羧基等大量的親水性官能團，在生物環境中具有良好的分散性能、極高的載藥量和一定的緩釋特性且藥效明顯提高等特點，可克服單獨使用藥物時的易團聚和藥效作用時間短等問題，在生物醫藥領域主要應用于載藥體系、生物檢測、生物成像、腫瘤治療等方面。?

生物系統對700～1，100nm范圍的近紅外光具有高度透過性，而GO在此范圍內具有高吸收的特性，可以利用GO在此范圍內的光熱轉換特性對腫瘤進行激光熱療。將GO腫瘤靶向給藥系統和激光熱療聯合應用可以達到更加有效的抗腫瘤作用。?

在納米狀態下，銀的小尺寸效應和表面效應顯著增強，具有很強穿透力和抗菌活性。納米銀具SPR（表面等離子體激元共振）效應，在近紅外光照射下能夠控制弱化學鍵如酯鍵、酰胺鍵相連的藥物的釋放，從而可以減少因藥物的突釋而引起的毒副作用。?

目前以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的近紅外光藥物控釋系統的制備及其在腫瘤治療中的應用還未見報道。因此，本發明的研制成功具有統計學上的意義和實際的臨床意義。?

發明內容

針對上述情況，為克服現有技術的缺陷，本發明之目的就是提供一種以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的近紅外光藥物控釋系統的制備及其應用，可有效解決現有技術治療腫瘤的藥物療效低，副作用大的問題。?

本發明解決的技術方案是，以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的近紅外光藥物控釋系統，首先將氧化石墨烯（市場上已有售，如：南京吉倉納米科技有限公司）表面負載上具有SPR效應的銀納米粒得到銀/氧化石墨烯復合納米粒，再利用氧化石墨烯上已有的羥基與氯甲酸對硝基苯酯反應，生成納米銀/氧化石墨烯-氯甲酸對硝基苯酯衍生物，然后與含羰基的抗腫瘤藥物反應，得到以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的近紅外光藥物控釋系統，步驟如下：?

1）將氧化石墨烯40-60mg溶于水20-60ml中形成懸浮液，然后滴加濃度為10mmol/L的硝酸銀（AgNO₃）溶液40-60ml，超聲混合30min，得混合溶液，混合溶液置入70℃水浴中，?在600-800r/min機械攪拌作用下，向混合溶液中滴加濃度為4mol/L的A溶液15-25ml，反應11min后，離心得固定物，固體物水洗至中性，然后20-60℃真空干燥24-56h，得銀/氧化石墨烯復合納米粒；所述的A溶液為NaOH、KOH、NaBH₄中的一種或幾種；?

2)將上述銀/氧化石墨烯復合納米粒30-80mg溶于溶劑B中超聲1h形成混懸液，加入氯甲酸對硝基苯酯200-500mg、溶劑C1.5-2.5ml和催化劑N,N-二甲氨基吡啶15-25mg，0℃下N₂保護，在200～300r/min攪拌下反應12-48h，每8h超聲1h；反應后的產物加入液體D沉淀，再反復依次用液體D、二氯甲烷、異丙醇洗滌2-3次后，20-60℃真空干燥24-56h，得納米銀/氧化石墨烯-對硝基苯甲酸酯衍生物；?

所述的溶劑B為無水N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜（DMSO）中的一種；溶劑C為吡啶、三乙胺中的一種；所述的液體D為無水乙醇、無水乙醚中的一種；?

3)將納米銀/氧化石墨烯-對硝基苯甲酸酯衍生物20-25mg溶于溶劑B中，N₂保護超聲30min，然后加入含羰基的抗腫瘤藥物E20-60mg和溶劑F8-12ml，攪拌10min使其混合均勻，室溫N₂氣保護，在200-300r/min攪拌下反應10-40h，每隔8h超聲1h，反應后的產物加入液體D沉淀，然后用滴入1-2滴溶液G的二氯甲烷洗滌兩次，最后溶于去離子水中透析1-3天，8000rpm離心10min除去大顆粒，冷凍干燥得以銀/氧化石墨烯復合納米粒為載體的藥物控釋系統（納米銀/氧化石墨烯/藥物）；?

所述的含羰基的抗腫瘤藥物E為多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、鹽酸吡柔比星、柔紅霉素等藥物中的一種或兩種以上的組合物；所述的溶劑F為N，N-二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺中的一種或兩種以上的組合物；所述的溶液G為甲醇、乙醇、丙酮中的一種或兩種以上的組合物。?