[發(fā)明專利]一種具有內皮仿生功能涂層的制備方法

無效

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• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN103330960A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設計）人: 黃楠;楊志祿;王進;齊鵬凱;楊瑩;涂秋芬;王娟
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: A61L31/10
• 分類號: A61L31/10;A61L31/08;A61L31/16;A61L27/30;A61L27/34;A61L27/54
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司 51200
• 代理人: 張澎

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學工程，尤其是內皮仿生功能涂層制備方法技術領域。

背景技術

心血管疾病,通常與動脈粥樣硬化有關,是導致世界范圍內人類死亡和致殘的主要原因。自從Sigwart在1987年報道了第一例人類冠狀動脈支架植入術后，金屬血管支架植入術已成為一種最常見的治療嚴重心血管疾病的手段之一。然而,支架擴張容易損傷植入周圍的血管組織。血管組織創(chuàng)傷導致血栓形成、炎癥、血管內膜增生和基質沉積/血管重塑，3-6個月植入結果顯示支架內再狹窄率高達20-30%。

提高支架生物相容性是降低支架再狹窄率的一個重要手段之一。作為一種理想的血管支架，應該同時具有優(yōu)異的抗凝血、促內皮細胞生長和抑制平滑肌增殖的能力。然而，目前大多數(shù)的用于提高血管支架表面改性的策略僅僅集中于改善支架某一方面的生物相容性。短期植入效果顯著，但是長期臨床隨訪結果不盡如意。例如，曾被譽為引導了新一輪血管支架革命的藥物洗脫血管支架的問世盡管很大程度上降低了支架在狹窄率，卻引發(fā)了更為嚴重的晚期血栓。這是因為支架釋放藥物在抑制平滑肌細胞增殖的同時也抑制內皮細胞的生長，從而延緩了支架表面再內皮化進程。一個健康完整的血管內壁內皮細胞層通過眾多病理生理功能（如乙酰硫酸肝素鹽和環(huán)前列腺素）包括持續(xù)釋放一氧化氮（NO）來維持正常心血管功能如：血管舒張，抑制血栓形成，抑制平滑肌增殖等。

本發(fā)明的目的是基于仿生天然內皮功能，提出一種新穎、簡單的方法可制備出具有內皮仿生功能的支架涂層，以滿足其再使用過程中的需求。可廣泛應用于心血管植入介入生物材料，如醫(yī)用金屬基材料（Fe及其合金、鎂基材料、316L?SS、Ti、Ti合金Ni-Ti合金及CoCr合金等）、無機材料（Ti-O、TiN、熱解碳、氧化鋁、羥基磷灰石、磷酸鈣等）、高分子材料（如：PET、PTFE、PDMS等）及可降解高分子材料（如PLA、PLGA、PCL、PTMC等）的表面改性。

發(fā)明內容

鑒于現(xiàn)有技術的以上不足，本發(fā)明的目的是基于仿生天然內皮功能，提出一種新穎、簡單的方法可制備出具有內皮仿生功能的支架涂層，以滿足其再使用過程中的需求。可廣泛應用于心血管植入介入生物材料，如醫(yī)用金屬基材料（Fe及其合金、鎂基材料、鋅基材料、316L?SS、Ti、Ti合金Ni-Ti合金及CoCr合金等）、無機材料（Ti-O、TiN、熱解碳、氧化鋁、羥基磷灰石、磷酸鈣等）、高分子材料（如：PET、PTFE、PDMS等）及可降解高分子材料（如PLA、PLGA、PCL、PTMC等）的表面改性。本發(fā)明的目的采用如下的實現(xiàn)方法：

一種具有內皮仿生功能涂層的制備方法，將具有一氧化氮催化活性的聯(lián)硒化合物SeDPA與肝素共固定在介入器械富含胺基的生物材料表面。

所述富含胺基的生物材料表面采用如下方法之一在介入器械表面上獲得胺基密度為1nmol/cm²～300nmol/cm²的富含胺基表面層，包含且不限于：1）等離子體沉積；2）多巴胺自聚合制備；3）靜電吸附富氨基化合物制備；4）硅烷偶聯(lián)劑制備。

所述聯(lián)硒化合物SeDPA與肝素共固定，包括如下步驟：

聯(lián)硒化合物SeDPA/肝素-WSC溶液的配制：將0.1μg-100mg/mL聯(lián)硒化合物SeDPA與0.1μg-100mg/mL肝素鈉和溶解于WSC溶液中，WSC溶液的組成為9.76mg/ml的2-（N-嗎啡啉）乙磺酸MES緩沖溶液、1mg/ml的1-乙基-3-（3-二甲胺基丙基）碳二亞胺EDC和0.24mg/ml的N-羥基琥珀酰胺NHS。

將已經(jīng)制備的所述表面富含氨基涂層的生物材料浸泡于聯(lián)硒化合物SeDPA/肝素-WSC溶液中反應1-48小時，然后分別用磷酸緩沖液PBS和蒸餾水充分漂洗，干燥，即得目標具有內皮仿生功能涂層。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：

在心血管材料表面同時固定具有一氧化氮催化活性的聯(lián)硒化合物SeDPA和肝素，其顯示出高內皮仿生功能，擁有抗凝、促內皮抑制平滑肌和治療動脈粥樣硬化等多重生物學功能，大大的提高了心血管植入器械植入的成功率。

其優(yōu)點是：

1、依靠聯(lián)硒化合物SeDPA和肝素上被EDC/NHS活化的羧基與薄膜表面反應性的氨基發(fā)生縮合反應，固定的聯(lián)硒化合物SeDPA和肝素具有很強的結合力和化學穩(wěn)定性。

2、由于肝素和NO是維持正常內皮細胞功能的兩大基本要素，支架表面同時共固定具有一氧化氮催化活性的聯(lián)硒化合物SeDPA和肝素將在更大的程度上仿生血管內皮細胞層功能，能從根本上改善血管支架的生物相容性。