[發(fā)明專利]5-氨基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310258158.4
• 申請(qǐng)日: 2013-06-26
• 公開（公告）號(hào): CN103304545A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng)
• 主分類號(hào): C07D405/04
• 分類號(hào): C07D405/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新型的中間體5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑及其制備方法。?

背景技術(shù)

1，2，3-三氮唑是重要的三氮芳雜環(huán)，由于易形成氫鍵、配位鍵等，可發(fā)揮多種非共價(jià)鍵相互作用，因而廣泛用于構(gòu)筑高分子材料、新型催化劑、藥物及其超分子藥物等多種類型的功能分子。近年來，尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域，1，2，3-三唑母環(huán)被廣泛用于設(shè)計(jì)新藥物分子，迄今已有多種含有1，2，3-三氮唑母環(huán)的化合物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或已用于臨床，涉及抗細(xì)菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗病毒、抗腫瘤、抗凝血及其它心血管疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。?

替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑。對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。分析替卡格雷的分子結(jié)構(gòu)，可以看出，其核心結(jié)構(gòu)之一就是與嘧啶并環(huán)[4，5-d]的1，2，3-三氮唑母環(huán)。?

已經(jīng)公開的替卡格雷的制備文獻(xiàn)，盡管工藝路線和制備方法多種多樣，但其核心方法均是在阿斯利康公司的原研技術(shù)基礎(chǔ)上所做的各種改進(jìn)。總結(jié)這些合成路線和方法，發(fā)現(xiàn)其大多數(shù)是以三個(gè)中間體(A，B和C)為起始原料，在先構(gòu)建嘧啶環(huán)(中間體A)的基礎(chǔ)上，再通過嘧啶環(huán)上的氨基亞硝化，與另一鄰位氨基(由中間體C提供)一起形成1，2，3-三氮唑母環(huán)結(jié)構(gòu)，繼而制備得到替卡格雷。?

到目前為止，尚未見有先構(gòu)建1，2，3-三氮唑環(huán)，再構(gòu)建[4，5]并嘧啶環(huán)從而制備替卡格雷的方法。如能實(shí)現(xiàn)此構(gòu)思，對(duì)于簡(jiǎn)化該類化合物的制備、提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率定會(huì)產(chǎn)生突破性進(jìn)展。為此，本發(fā)明設(shè)計(jì)并制備了一種可用于替卡格雷新合成路線的重要中間體5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(I)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種新型中間體5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(I)及其制備方法，該制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，手性純度和化學(xué)收率均較高，適用于含有1，2，3，-三氮唑母環(huán)結(jié)構(gòu)的原料藥如替卡格雷等的工業(yè)化生產(chǎn)。?

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種如式(I)所示的5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑：?

此外，本發(fā)明還提供如下附屬技術(shù)方案：?

所述5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑的制備方法包括如下步驟：通過疊氮化合物(II)與?氰基衍生物(III)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(I)。?

所述式(I)化合物中R基團(tuán)為氫(H)、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基和2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基或雜環(huán)基、1-5個(gè)碳原子(n＝1-5)的端酯基[-(CH₂)_nCO₂R₁]或1-5個(gè)碳原子(n＝1-5)的端烷氧基[-(CH₂)_nOR₂]。?

所述R基團(tuán)為1-5個(gè)碳原子(n＝1-5)的端酯基[-(CH₂)_nCO₂R₁]時(shí)，其R₁為1-6個(gè)碳原子的烷基或6-10個(gè)碳原子的芳基或取代芳基；?

所述R基團(tuán)為1-5個(gè)碳原子(n＝1-5)的端烷氧基[-(CH₂)_nOR₂]時(shí)，其R₂為氫(H)、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基和2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芐基或取代芐基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氫吡喃基或取代四氫吡喃基或烷氧羰基。?

所述R₃基團(tuán)為甲酰胺基(-CONH₂)、甲酸基(-COOH)、腈基(-CN)或甲酸烷基酯基(-COOR₄)。?

所述R₃基團(tuán)為甲酸烷基酯基(-COOR₄)時(shí)，其R4基團(tuán)為甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、芐基或取代芐基。?