[發明專利]一種鹿瓜多肽注射制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201310257400.6
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN104248652A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: 朱吉滿
• 申請（專利權）人: 哈爾濱譽衡藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K36/42
• 分類號: A61K36/42;A61K9/08;A61K9/19;A61P19/08;A61P19/10;A61P19/02;A61P29/00;A61K35/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹿瓜多肽新的制備方法。?

背景技術

以鹿骨和甜瓜子為原料的藥物制劑，主要是鹿瓜多肽注射制劑，該制劑具有調節骨代謝、刺激成骨細胞增殖、促進新骨形成的作用，亦可調節鈣鱗代謝、增加骨鈣沉積、防止骨質疏松，并具有抗炎、鎮痛、抗風濕等作用，已在臨床廣泛使用。?

鹿瓜多肽注射制劑中骨誘導多肽類生物因子可有效促進機體內影響骨形成和吸收的骨源性生長因子的合成，包括骨形態發生蛋白(BNPs)、β-轉化生長因子(TGF-β)和成纖維細胞生長因子(FGF)等，從而具有多種生物活性、促進細胞有絲分裂與分化的作用，并具有容骨活性。其中BMPs是一種高效誘導物質，是間充質細胞向骨系細胞分化的最初信號分子，能誘導血管周圍游動的間充質細胞轉化為不可逆性的骨系細胞，即軟骨細胞和成骨細胞，從而促進骨痂形成，誘導新骨形成，促進骨折修復；還可調節細胞外基質成分的改變，通過與TGF-β和FGF相互之間地協調作用，更好地誘導新骨形成，使骨組織更成熟。TGF-β則是一族具有多種的蛋白多肽，對成骨細胞及成軟骨細胞有促進分化或降低分化的雙重作用，與多種因子如細胞外基質和其他分化調節生長因子一起協同參與對細胞分化的調節，也可促進細胞外基質的合成，并對其新合成的基質降解有顯著抑制作用；對于成骨細胞也可促進其合成I型膠原、骨粘連素和骨橋蛋白；同時，TGF-β對淋巴細胞和巨噬細胞的作用表明，它既能緩解炎性反應的破壞性，又能協助巨噬細胞來源的某些細胞因子在組織修復中發揮作用。FGF?是一組肝素粘合多肽，可刺激細胞的趨向移動、增殖和分化，增加合成膠原細胞的數量，促進骨膠原蛋白及非膠原蛋白的合成，增加骨鈣素的合成。甜瓜子提取物是從葫蘆科植物甜瓜的成熟干燥種子經特殊工藝提取而成，能降低骨折局部毛細血管通透性，減少炎性滲出促進局部血運障礙的恢復；能降低全血粘度及紅細胞聚集程度，改善骨痂局部的血液循環，為骨細胞提供一個良好的供血環境；還能抑制前列腺素的釋放，達到止痛效果。在促進骨折早期愈合中，甜瓜子提取物與補充的骨誘導多肽類生物因子具有協同作用，可促進骨源性生長因子的合成。鹿瓜多肽富含的多種游離氨基酸為骨細胞合成BNPs、TGF-β和FGF等骨源性生長因子提供原料，從而促進骨源性生長因子的合成。其中的有機鈣、磷離子可參與鈣磷代謝，維持骨容量。?

臨床應用表明，以鹿骨和甜瓜子為原料的注射制劑是治療骨折不愈合、骨質疏松癥、風濕、類風濕性關節炎、腕舟狀骨缺血性壞死和軟組織損傷等的有效藥物，在骨科的應用前景廣闊。?

隨著該制劑的臨床應用越來越廣泛，出現一些不良反應，雖然不良反應率比較低，但藥物關系到人的生命，提高其產品質量是重中之重。?

發明內容

基于上述原因，申請人采用高溫水提取技術、超濾技術相結合的方法，得到鹿骨提取物和甜瓜子提取物，混合后超濾，制備成注射制劑，該方法制備得到注射制劑高分子量物質不超過5％，穩定性試驗表明，該制劑具有更好的穩定性。?

本發明通過下述技術方案實現的。?

一種鹿瓜多肽注射制劑的制備方法，其制備方法為：鹿骨和甜瓜子的重量比為1-4∶1-4，鹿骨采用高溫水提取，酸調pH值，堿調pH值，超濾，獲得鹿?骨提取液；甜瓜子采用高溫水提取，酸調pH值，堿調pH值，離心后超濾，獲得甜瓜子提取液；將鹿骨提取液和甜瓜子提取液混合后，超濾，制備成注射液；或者將鹿骨提取液和甜瓜子提取液混合后，超濾，冷凍干燥，制備成粉針劑。?

其中鹿骨提取液制備方法為：?

取鹿骨去掉骨髓，粉碎，加入鹿骨重量的2-4倍的注射用水，120℃-125℃提取3次，每次3小時-5小時，合并提取液，過濾，濾液用酸調pH值為2.5-3.5，0℃-5℃靜置12-24小時，過濾，濾液用堿調pH9.0-11.0，0℃-5℃靜置12-24小時，過濾，濾液用酸調pH值6.5-7.5，濾液用截取分子量為10萬的超濾膜超濾，保留透過液，透過液用截取分子量為1萬的超濾膜超濾，保留透過液，透過液用截取分子量為8000的超濾膜超濾，保留透過液，濃縮至含多肽含量1-3mg/ml，得到鹿骨提取液；?

其中甜瓜子制備方法為：?