[發明專利]一種替格瑞洛的制備方法

有效

• 申請號: 201310256646.1
• 申請日: 2013-06-25
• 公開（公告）號: CN104250251B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發明（設計）人: 黃悅;張濤
• 申請（專利權）人: 上海京新生物醫藥有限公司;上虞京新藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物的制備，具體涉及一種小分子抗凝劑替格瑞洛的制備方法。

背景技術

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]并嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊基-1,2-二醇（替格瑞洛，ticagrelor），CAS號為274693-27-5，以下列結構式所示：

替格瑞洛是美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，替格瑞洛不是前藥，因此不需要代謝激活，對二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同，替格瑞洛對P2Y12ADP受體是可逆拮抗劑，所以對于那些需在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。

美國阿斯利康公司的專利WO0034283公開了一種替格瑞洛的制備方法，該方法的反應式見下：

該方法反應路線較長，部分步驟轉化率低，分離困難，部分試劑沒有商業化或者價格昂貴，另外，最后的丙叉保護基脫除時易導致環丙胺片段的部分消旋，而且異構體后處理難以除去，不宜于工業化生產。

美國阿斯利康公司又在WO0192263公開了一種相應路線較短的合成替格瑞洛的方法：

由于該方法在五元環片段和嘧啶片段對接時，將硝基嘧啶改為氨基嘧啶，導致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要較高溫度和較長時間才能獲得可接受的轉化率，并且由于反應條件的劇烈，使得較多雜質的產生不可避免。另外，該方法最后仍然需要強酸條件下的脫除丙叉基保護，因此并沒有克服WO0034283方法存在的缺陷。

奧斯拜客斯制藥有限公司（Auspex Pharmaceuticals Inc）的專利WO2011017108考慮到WO0192263專利在五元環片段和嘧啶片段對接時的缺陷，重新將硝基引入嘧啶環。雖然反應活性有所提高，

但是反應步驟增多，反應總收率下降。同時，本方法仍然沒有解決強酸脫保護的問題。

另外，中國專利CN102311437公開了利用光延（Mitsunobu）反應，將嘧啶并三唑與五元環羥基化物對接，有效規避了環丙基胺對接以后的強酸脫保護步驟，

但是，Mitsunobu反應所需試劑偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）、三苯基膦以及由此引入的三苯氧膦和肼二酯化合物很難以簡便的方法除去，因此，該方法也不適用于工業生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計反應條件溫和，步驟較短，后處理簡單，能有效規避強酸脫丙叉保護導致的產物消旋，提高光學純度，從而得到雜質有效控制的，高光學純度替格瑞洛的制備方法。

本發明提供了一種替格瑞洛的制備方法。

本發明方法包括以下步驟：

（1）式II化合物與式III化合物在堿存在下，偶聯生成式IV化合物；

（2）式IV化合物在酸性條件下還原并脫保護，得到式V化合物；

（3）式V化合物經過重氮化及關環，生成式VI化合物；

（4）式VI化合物在堿性條件下與式VII化合物偶聯，得到替格瑞洛式I化合物。

本發明方法中，步驟(1)所述的堿選自無機堿或有機堿的一種或幾種；堿與式III化合物的摩爾比為1-10:1；反應溫度為-20℃-20℃，優選為-10℃-10℃；溶劑為選自二氯甲烷、四氫呋喃或乙醇的一種或幾種，優選為二氯甲烷；無機堿以水溶液的方式加入反應體系，無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種或者幾種，優選為碳酸鉀；有機堿選自二異丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺或1,8-二氮雜二環-雙環(5,4,0)-7-十一烯（DBU）的一種或幾種，優選為二異丙基乙基胺（DIPEA）、三乙胺。