[發(fā)明專利]一種替格瑞洛的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310256646.1
• 申請(qǐng)日: 2013-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN104250251B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃悅;張濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海京新生物醫(yī)藥有限公司;上虞京新藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司31213
• 代理人: 王巍

1.一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

(1)式II化合物與式III化合物在堿存在下，偶聯(lián)生成式IV化合物；

(2)式IV化合物在酸性條件下還原并脫保護(hù)，得到式V化合物；

(3)式V化合物經(jīng)過(guò)重氮化及關(guān)環(huán)，生成式VI化合物；

(4)式VI化合物在堿性條件下與式VII化合物偶聯(lián)，得到替格瑞洛式I化合物；

其中，步驟(2)所述的酸性條件為用強(qiáng)酸將反應(yīng)體系的pH值調(diào)為1-3；所述的還原為催化氫化還原；所述的強(qiáng)酸選自鹽酸、硫酸或三氟乙酸的一種或者幾種；所述催化氫化還原，采用鈀碳、鉑碳或蘭尼鎳作為催化劑，催化劑和IV化合物的質(zhì)量比為5％-10％:1；反應(yīng)溫度為0℃-100℃；反應(yīng)溶劑為水或醇，所述的醇為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或者幾種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的堿選自無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的一種或幾種；堿與式III化合物的摩爾比為1-10:1；反應(yīng)溫度為-20℃-20℃；溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或乙醇的一種或幾種；無(wú)機(jī)堿以水溶液的方式加入反應(yīng)體系，無(wú)機(jī)堿水溶液的濃度為1-5摩爾/升，無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種或者幾種；有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5,4,0)-7-十一烯的一種或幾種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)反應(yīng)溫度為-10℃-10℃；無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀，無(wú)機(jī)堿水溶液的濃度為1-3摩爾/升，有機(jī)堿為二異丙基乙基胺或三乙胺；溶劑為二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于，所述的還原所用的強(qiáng)酸為鹽酸。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的重氮化反應(yīng)使用無(wú)機(jī)亞硝基化合物或者有機(jī)亞硝酸酯化合物作為重氮化試劑；所述的無(wú)機(jī)亞硝基化合物選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀的一種或幾種；所述的有機(jī)亞硝酸酯化合物選自亞硝酸異丙酯或亞硝酸異戊酯的一種或幾種；以無(wú)機(jī)亞硝基化合物為重氮化試劑時(shí)，需加入酸，加入酸的摩爾量為式V化合物的1-10倍，所述的酸為乙酸；無(wú)機(jī)亞硝基化合物與式V化合物的摩爾比為1-10:1；反應(yīng)溫度為-10℃-20℃；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醇的一種或幾種；或

以有機(jī)亞硝酸酯化合物為重氮化試劑時(shí)，有機(jī)亞硝酸酯化合物與式V化合物的摩爾比為1-10:1；反應(yīng)溫度為0℃-100℃；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙腈的一種或幾種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)以無(wú)機(jī)亞硝基化合物為重氮化試劑時(shí)，加入酸的摩爾量為式V化合物的2-5倍；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷；或

以有機(jī)亞硝酸酯化合物為重氮化試劑時(shí)，反應(yīng)溶劑選自乙腈或二氧六環(huán)的一種或幾種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述在堿性條件下使用的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述的有機(jī)堿選自二異丙基乙基胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5,4,0)-7-十一烯的一種或幾種；所述的無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為0℃-100℃；反應(yīng)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)的一種或幾種；式VI和式VII化合物的摩爾比為1：1.0-5.0；堿和式VII化合物的摩爾比為1.0-5.0：1。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)反應(yīng)溫度為0℃-30℃；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；式VI和式VII化合物的摩爾比為1:1.0-2.0。