[發(fā)明專利]一種包埋小分子親水性藥物緩釋微囊及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310253378.8
• 申請日: 2013-06-24
• 公開（公告）號: CN104224753B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王玉霞;馬光輝;王寧;韋祎;蘇志國
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K45/00;A61K47/42;A61K47/36;A61K47/40;A61K47/38
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 鞏克棟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種包埋小分子親水性藥物緩釋微囊及其制備方法，進一步涉及一種尺寸可控的、包埋率較高的包埋有小分子親水性藥物的緩釋微囊及其制備方法。

背景技術(shù)

微囊化技術(shù)是將固態(tài)或液態(tài)藥物（通稱囊心物）包裹在天然或合成高分子材料（通稱囊材）中而形成的直徑1～5000μm的微小囊狀物，稱為微型膠囊簡稱微囊（microcapsule）。這一制備過程通稱微型包囊術(shù)（microencapsu?lation），簡稱微囊化。粒徑在微米級的叫微囊的，粒徑在納米級的稱為納米囊。

將藥物微囊化后，可以達到以下目的：1）提高藥物的穩(wěn)定性，一些易受溫度、pH值、濕度、氧氣等因素影響或易揮發(fā)的藥物，制成微囊化制劑后能夠在一定程度上防止藥物分解，提高藥物的化學(xué)或物理穩(wěn)定性；2）緩釋或控釋藥物釋放，針對一些蛋白多肽類藥物半衰期短，需頻繁給藥的問題，設(shè)計長效緩釋微囊，可以減少注射次數(shù)增加患者順應(yīng)性，同時避免血藥濃度波動，提高藥物療效，減少不良反應(yīng)；3）賦予靶向釋藥功能，主要針對一些抗癌藥物副作用大的問題，將其制成微囊型靶向制劑，可以使藥物集中于腫瘤部位，降低毒性作用，提高療效；4）減輕藥物不良氣味，主要針對如大蒜素、魚肝油等具有特殊的氣味的藥物，將其制成微囊后可有效掩蓋藥物的不良氣味，方便患者服用。

長效緩釋微球微囊可以大大提高患者的順應(yīng)性，降低副作用?，F(xiàn)有技術(shù)中緩釋微球的制備方法典型的有凝聚法、熔融擠出法、噴霧干燥法、復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法等。復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法具有包埋率高，不易造成藥物失活、易于控制等優(yōu)點。

CN102302455A公開了一種復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法制備長效緩釋微球的方法，引入兩親性材料PLA-PEG用于包載親水性藥物，解決疏水材料PLA、PLGA包載親水性藥物時由于材料的疏水性導(dǎo)致親水性藥物擴散至外水相而使包埋率低、載藥量低、突釋高、副作用大等問題。但是PLA-PEG材料不是FDA批準(zhǔn)用于臨床的藥用輔料，因此開發(fā)產(chǎn)品難以臨床報批。另外，該申請所采用的復(fù)乳制備方法為機械攪拌法，所制備微球粒徑不均一，大小不可控，后期需要篩分，增加生產(chǎn)成本，批次重復(fù)性差難以報批等問題。

CN101269013A公開了一種尺寸均一包埋親水性藥物的聚合物微球的制備方法，該方法是將任選的含藥物的水溶液W₁或者藥物顆粒S加入到油相O中乳化制備初乳；再將所得初乳加入到含有穩(wěn)定劑的外水相W₂中，形成“W₁/O/W₂”（“內(nèi)水相/油相/外水相”）預(yù)復(fù)乳；接著將該預(yù)復(fù)乳用壓力通過微孔膜，得到復(fù)乳液；最后該復(fù)乳液經(jīng)固化后再經(jīng)離心洗滌和冷凍干燥，即得到聚合物微球。該方法工藝簡單，得到的產(chǎn)品粒徑均一，各批次產(chǎn)品重復(fù)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

小分子親水性藥物是指分子量在2.5萬以下的藥物，其具有高運動活性，從而在包埋過程中易于向外水相逃逸，從而使包埋率難以提高的特點，所述的典型的小分子親水性藥物主要包括：曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林或其鹽、奧曲肽或其鹽、蘭瑞肽或其鹽、利培酮、降鈣素、生長激素、生長抑素、高血糖素、胃泌素、神經(jīng)生長因子、艾塞那肽、胸腺五肽、阿霉素、丙氨酰-谷氨酰胺等。

CN101269013A所公開的方法應(yīng)用到小分子親水性藥物時，存在如下問題：（1）由于藥物的分子量小，很容易在除去溶劑，進行固化的過程中逃逸到外水相，導(dǎo)致包埋率降低；（2）由于藥物的分子量小，釋放過程中突釋嚴重，很難達到長效緩釋的效果。

因此，如何開發(fā)一種針對于小分子親水性藥物的微囊化方法，解決小分子親水性藥物包埋率低，載藥量低，突釋率高，副作用大的問題，是本領(lǐng)域一個亟待解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有的微囊化技術(shù)無法解決小分子親水性藥物包埋率低，載藥量低，突釋率高，副作用大的問題，本領(lǐng)域開發(fā)一種尺寸均一，高包埋率，低突釋率的包埋小分子親水性藥物的長效緩釋微囊及其制備方法。

本發(fā)明所述包埋小分子親水性藥物緩釋微囊的制備方法是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種包埋小分子親水性藥物緩釋微囊的制備方法為：

將制備得到的“內(nèi)水相/油相/外水相”預(yù)復(fù)乳溶液，經(jīng)過微孔膜過濾，再除去溶劑，洗滌，干燥后得到包埋小分子親水性藥物緩釋微囊；

其中，內(nèi)水相包括小分子親水性藥物和增粘劑。