[發明專利]3-(氰基-p-硝基苯甲撐基)-2-吲哚酮衍生物及其合成方法和用途

有效

• 申請號: 201310248362.8
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103274988A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 張金超;陳超;王書香;李勝輝;周國強;秦新英
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 胡澎

技術領域

本發明涉及化合物及其合成方法和用途，具體的說是3-(氰基-p-硝基苯甲撐基)-2-吲哚酮衍生物及其合成方法和用途。

背景技術

癌癥(即惡性腫瘤)已成為當今世界上死亡率最高的常見多發病之一。據世界衛生組織(WHO)最新報告稱：“全球癌癥患者在上世紀最后30年里翻了一番，估計這一數字在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物的研究一直是人們關注的焦點。

細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路失調導致的細胞無限增殖，一般從信號轉導途徑中所涉及的生物靶標的作用機制去尋找新型抗腫瘤藥物。蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinases，PTKs，簡稱酪氨酸激酶)是細胞信號轉導過程中極為重要的物質，超過50％的原癌基因和癌基因產物具有蛋白酪氨酸激酶活性，這類基因的異常表達使得酪氨酸激酶的活性過高，導致其下游信號途徑激活，從而導致細胞轉化、增殖、對抗細胞凋亡、促進細胞生存，最終導致腫瘤的形成。因而可用蛋白酪氨酸激酶抑制劑（如單靶點藥物埃羅替尼和吉非替尼）可以作為抗腫瘤藥物，但有效率很低，僅達9-18%，且易產生耐藥性。多靶點藥物舒尼替尼為吲哚酮類衍生物，主要抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和血小板源生長因子(PDGFR)，對胃腸道間質瘤和晚期腎癌有著很好的療效（其IC₅₀分別為80nmol/L和2nmol/L），但舒尼替尼在服用過程中會產生疲乏、腹瀉、惡心、嘔吐、口干、消化不良、腹痛、便秘、皮膚或頭發異常、食欲減退、水皰、出血(如鼻子或腸道)等多種副作用。BIBF1120也是一種吲哚酮類衍生物，主要抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和纖維母細胞生長因子(FGFR)，對非小細胞肺腺癌，前列腺癌，卵巢癌，及結腸直腸癌取得很好的療效，但與舒尼替尼一樣也存在很大的副作用反應，會造成惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退、腹痛、可逆的丙氨酸轉氨酶和AST/GOT升高等不良后果。

靛紅，又名吲哚醌，是一種內源性吲哚酮，廣泛存在于生物資源中。在傘形科當歸，十字花科植物菘藍、草大青的根和爵床科植物馬藍的根、莖中大量存在，系著名中藥青黛中的一種重要成分，在人體器官、體液，尤其在腦內海馬等部位有較高分布，是內源性的單胺氧化酶抑制劑，參與體內多種生理活動的調節，可以有效的抑制腫瘤的發生，與現有舒尼替尼、BIBF1120等抗腫瘤藥物制劑相比，具有副作用小，毒性低的優點，但缺點是選擇性低，從而不能夠滿足作為抗腫瘤藥物的要求，人們試圖對靛紅進行修飾，以期提高其抗腫瘤活性以及對癌細胞株的選擇性。

發明內容

本發明的目的就是提供一種新的抗腫瘤藥物，即3-(氰基-p-硝基苯甲撐基)-2-吲哚酮衍生物，同時提供該衍生物的合成方法及其在抗腫瘤藥物制劑中的應用。

本發明的目的是這樣實現的：本發明提供一種3-(氰基-p-硝基苯甲撐基)-2-吲哚酮衍生物，其化學通式如Ⅰ所示：

其中，R₁為氫或鹵素，R₂為C_1-6烷基、酯基、鹵代烷基或苯基烷基中的任意一種。

優選的，所述鹵素為氟或氯；所述酯基為甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧羰丙基、乙氧羰甲基、乙氧羰乙基或乙氧羰丙基中的任意一種，所述鹵代烷基為2-溴乙基、3-溴丙基或4-溴丁基中的任意一種，所述苯基烷基為芐基、苯乙基或苯丙基中的任意一種。

以上所述R₁和R₂基團的定義如下：

更為優選的，所述R2為乙氧羰甲基、2-溴乙基、4-溴丁基或芐基。

本發明所述衍生物，其優選的具體化合物為：

化合物A：其化學結構式如(Ⅰ)所示，其中R₁為氫、R₂為乙氧羰甲基；其化學式為：C₂₀H₁₅N₃O₅；化學名稱為：(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撐基)-2-吲哚酮。

化合物B：其化學結構式如(Ⅰ)所示，其中R₁為氟，R₂為乙氧羰甲基；其化學式為：C₂₀H₁₄N₃O₅F,化學名稱為：(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撐基)-5-氟-2-吲哚酮。