[發明專利]拉奎尼莫鈉晶體及其制備方法

在審

• 申請號: 201310247179.6
• 申請日: 2006-10-18
• 公開（公告）號: CN103333107A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 安東·弗蘭克爾;愛多爾·古維奇;埃維特·拉克爾
• 申請（專利權）人: 泰華制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;A61K31/4704;A61P25/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

技術領域

本申請主張美國臨時申請號60/728657(1005年10月19日歸檔)的權益，其整個內容結合再此作為參考。

本申請參考各種出版物、已公開的專利申請和已公開的專利。為了更完整地敘述本發明的現有技術狀況，這些公開的出版物完整地結合在此作為參考。

發明背景

拉奎尼莫(Laquinimod)是一種化合物，在急性實驗性自免疫腦脊椎炎(aEAE)模型中表現有效(美國專利6077851)。其化學名為N-乙基N-苯基-1，2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，其化學登記號為248281-84-7。拉奎尼莫(Laquinimod)的合成方法及其鈉鹽的制備在美國專利6077851中有公開。拉奎尼莫(Laquinimod)的另一種合成方法公開在美國專利6875869中。

在公開于美國專利6077851的拉奎尼莫鈉的制備方法中，將拉奎尼莫懸浮在乙醇中，加入5M氫氧化鈉溶液。攪拌后，過濾產生的沉淀，用乙醇洗滌，然后干燥。在美國專利6077851中用來制備拉奎尼莫鈉的方法一般稱為漿料到漿料鹽形成方法。

在拉奎尼莫鈉的漿料到漿料鹽形成方法中，拉奎尼莫鈉是不溶解在溶液中的。因此，任何存在于拉奎尼莫鈉懸浮液中的固體雜質無法用過濾去除。

本申請人發現，拉奎尼莫鈉的漿料到漿料鹽形成方法通常產生摻雜了其他化合物和/或金屬的產品。在此公開的方法就是要解決這個問題。

發明內容

在此公開的是一個制備拉奎尼莫鈉(Laquinimod?sodium)的方法，該方法在鹽形成步驟之后除去所含的雜質，因此形成高純度的晶體，該晶體具有改良的晶體特性。

本發明提供結晶的拉奎尼莫鈉顆粒的混合物，其中拉奎尼莫鈉顆粒的體積總量的10％或更多具有大于40微米的粒度。

本發明還提供結晶的拉奎尼莫鈉顆粒的混合物，其輕叩密度(tapped?density)至少是0.6g/mL.

本發明還提供一種組合物，其含有拉奎尼莫鈉和不超過2ppm的重金屬(按組合物中拉奎尼莫鈉的總量計算)。

本發明還提供拉奎尼莫鈉的重結晶方法，包含a)將拉奎尼莫鈉溶解在水中，形成水溶液；b)濃縮水溶液，形成濃縮溶液；c)向溶液中加入與水可混溶的反溶劑(water-miscible?anti-solvent)，形成拉奎尼莫鈉結晶；d)分離出拉奎尼莫鈉晶體。

本發明還提供制備含有拉奎尼莫鈉的藥用組合物的方法，包含：

a)制備批量拉奎尼莫鈉；b)測定在步驟a)的批量中是否存在不溶解的物質，方法是將該步驟的樣品在室溫下與去離子水混合(混合比例為至少110毫克樣品對1.0毫升水)，然后檢查所形成的混合物中是否有不溶解的物質；c)如果在步驟b)中測定的不溶解物質的量低于預定量，則將批量a)與至少一種藥學上可接受的載體混合。

附圖說明

圖1：從實施例14在重結晶前按照實施例1制備的拉奎尼莫鈉的掃描電鏡圖

圖2：實施例15的重結晶晶體的掃描電鏡圖

圖3：實施例16的重結晶晶體的掃描電鏡圖

具體實施方式

本發明提供結晶的拉奎尼莫鈉顆粒的混合物，其中拉奎尼莫鈉顆粒的體積總量的10％或更多具有大于40微米的粒度。

在混合物一個實施方式中，拉奎尼莫鈉顆粒的體積總量的50％或更多具有大于15微米的粒度。

在另一個實施方式中，混合物的輕叩密度(tapped?density)至少是0.6g/mL，至少0.5g/mL，或至少0.4g/mL.

在另一個實施方式中，混合物的堆積密度(bulk?density)至少是0.4g/mL，至少0.3g/mL，或至少0.2g/mL.

在另一個實施方式中，混合物的輕叩密度(tapped?density)至少是0.8g/mL，或小于0.7g/mL.

在另一個實施方式中，混合物包含不高于2ppm重金屬。該重金屬可以是鐵、鎳或鉻。

在另一個實施方式中，混合物含有不高于2ppm鐵，不高于1.5ppm鐵，或不高于1ppm鐵。

在另一個實施方式中，混合物含有不高于0.2ppm鎳，不高于0.15ppm鎳，或不高于0.1ppm鎳。

在另一個實施方式中，混合物含有不高于0.3ppm鉻，不高于0.25ppm鉻，不高于0.2ppm鉻，不高于0.15ppm鉻，或不高于0.1鉻。