[發(fā)明專利]一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310247063.2
• 申請(qǐng)日: 2013-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103408588A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吉民;蔡進(jìn);顧寧;李銳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉民
• 主分類號(hào): C07F9/10
• 分類號(hào): C07F9/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）3-鹵代丙烯在手性催化劑和氧化劑作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷，

其中X代表Cl、Br或I；

（2）(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷與硬脂酸酐或硬脂酰鹵反應(yīng)，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-鹵代丙烷，

其中R代表直鏈烷基-C₁₇H₃₅，Y代表Cl、Br或I；

（3）(R)-1,2-二硬脂酰-3-鹵代丙烷與3,4-二甲氧芐基磷酸銀反應(yīng)，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧芐氧基）磷酸鹽丙烷，

（4）(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧芐氧基）磷酸鹽丙烷在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下脫去磷的保護(hù)基團(tuán)，得到（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸，

（5）（R）-1,2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸與膽堿對(duì)甲苯磺酸鹽發(fā)生加成反應(yīng)，得到（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（1）中，所述手性催化劑為氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚；所述氧化劑為K₂OsO₂(OH)₄和/或K₃Fe(CN)₆。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（1）中，反應(yīng)溶劑選自叔丁醇的水溶液；反應(yīng)溫度為-5℃～5℃；反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑中叔丁醇和水的體積比為1:1，所述堿選自K₂CO₃或NaHCO₃中的一種或幾種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（2）中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為30℃～50℃，反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（3）中，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為100℃～111℃；反應(yīng)在避光條件下進(jìn)行。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（4）中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為二氯二氰基苯醌；反應(yīng)溫度為20℃～30℃；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷和水的混合溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（4）中，(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧芐氧基）磷酸鹽丙烷與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1：1～2。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟（5）中，加成反應(yīng)在三氯乙腈催化下進(jìn)行；反應(yīng)溶劑為無(wú)水吡啶；反應(yīng)溫度為40℃～60℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于（R）-1,2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸與三氯乙腈的用量比為1：20～30g/mL；（R）-1,2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸與膽堿對(duì)甲苯磺酸鹽的摩爾比為1：8～15。