[發明專利]一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿的制備方法

有效

• 申請號: 201310247063.2
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103408588A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 吉民;蔡進;顧寧;李銳
• 申請（專利權）人: 吉民
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿的制備方法。?

背景技術

磷脂是生物膜的重要組成部分，其含磷酸根的極性端具有親水性，兩個較長的碳氫鏈非極性端具有親脂性，這種獨特的理化性質使其能自發在水介質中形成閉合雙分子層，成為生物膜骨架，可作為脂質體材料用于制藥工業中。然而天然磷脂作為脂質體材料，具有壽命短、易被氧化、穩定性差等缺點，應用受到限制。?

二硬脂酰磷脂酰膽堿（1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC）是一種重要的人工合成磷脂，主要應用于脂質體的制備，是脂質體藥物制劑中不可缺少的一種添加性輔料，人工合成的二硬脂酰磷脂酰膽堿純度高，穩定性好，比天然磷脂有較強的抗氧化能力，制備脂質體效果非常理想。?

《磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的全合成研究》（陳光友，西北大學，碩士學位論文，2006）一文公開了二硬脂酰磷脂酰膽堿的合成方法，以丙三醇為原料，，采用縮酮，3，4-二甲氧芐基分別作為甘油骨架的二羥基和單羥基的保護基，以乙酸水溶液、DDQ作為相應的脫保護試劑。分別采用對甲苯磺酸甲酯、叔丁氧羰基和縮酮作為磷脂頭基的保護基，以NaHCO3水溶液、三氟乙酸、乙酸作為相應的脫保護試劑，采用萃取、高真空蒸餾、柱層析、制備薄層層析等方法，先后經過還原、氯化、縮合、雙羥基以及單羥基的保護和脫保護、酰化、磷酰化、頭基保護、偶聯及脫保護等步驟，制備得到二硬脂酰磷脂酰膽堿。該方法以甘油為原料，需要對甘油骨架的二羥基和單羥基進行保護和脫保護，反應步驟繁瑣。不適合工業化生產。并且，該法制得消旋的二硬脂酰磷脂酰膽堿，目前尚未文獻報道二硬脂酰磷脂酰膽堿的單一光學異構體的制備方法。?

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿的制備方法，該法步驟簡單，反應溫和，適合工業化生產。?

本發明的目的可以通過以下措施達到：?

一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰膽堿的制備方法，其包括如下步驟：?

（1）3-鹵代丙烯在手性催化劑和氧化劑作用下進行氧化反應，得到(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷，?

其中X代表Cl、Br或I，優選I。?

在步驟（1）中，采用催化量的手性催化劑，其中手性催化劑優選采用氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚；氧化劑為K₂OsO₂(OH)₄和/或K₃Fe(CN)₆；優選的氧化劑的用量為3-鹵代丙烯摩爾量的2～4倍。該反應的反應溶劑選自叔丁醇的水溶液，優選的叔丁醇和水的體積比為1:1；反應溫度為-5℃～5℃，優選0℃；進一步的反應在堿的存在下進行，所述堿選自K₂CO₃或NaHCO₃中的一種或幾種；優選的，堿的用量為3-鹵代丙烯摩爾量的4～8倍。?

上述反應可進一步包括精制步驟：將反應產物水層分離用乙酸乙酯進行萃取，合并有機層，分別用1N?KOH，稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品，使用石油醚和甲醇混和溶劑進行重結晶。?

（2）(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷與硬脂酸酐或硬脂酰鹵反應，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-鹵代丙烷，?

其中R代表直鏈烷基-C₁₇H₃₅，Y代表Cl、Br或I，優選Cl；X和Y相同或不同。?

在步驟（2）中，反應溶劑采用二氯甲烷，反應溫度為30℃～50℃，優選攪拌回流反應，反應在惰性氣體保護下進行，所述惰性氣體優選采用氮氣。其中(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷與硬脂酸酐或硬脂酰鹵的摩爾比優選為1：1～3；?

步驟（2）反應可進一步包括精制步驟：將反應產物冷卻到室溫后，倒入無水乙醚。有機層用5%的碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到的粗品用乙醇重結晶。?

（3）(R)-1,2-二硬脂酰-3-鹵代丙烷與3,4-二甲氧芐基磷酸銀反應，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧芐氧基）磷酸鹽丙烷，?

在步驟（3）中，反應溶劑采用甲苯，反應溫度為100℃～111℃，優選攪拌回流反應；反應在避光條件下進行。?