[發明專利]一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法

有效

• 申請號: 201310245229.7
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103304492A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 林開朝;莫國寧
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，具體涉及一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法。

背景技術

作為肺癌驅動基因之一的突變表皮生長因子受體(EGFR)的發現開啟了非小細胞肺癌?(NSCLC)靶向治療之門。2002年，第1個針對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制劑吉非替尼上市，時隔10年，涉及EGFR-TKIs治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的各類研究層見疊出，證據亦越來越多。各類指南推薦的TKIs治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療、一線治療，甚至維持治療。EGFR-TKIs不僅引領了肺癌分子靶向治療的趨勢和潮流，也無可爭辯的成為肺癌個體化治療的成功典范。

Dacomitinib是一種泛人類表皮生長因子受體（pan-HER）抑制劑，是由輝瑞公司研發，作為一種小分子靶向HER-1、HER-2和HER-4酪氨酸激酶抑制劑，其通過不可逆地與HER-1、HER-2、HER-4結合而發揮抗腫瘤作用。二線治療非小細胞肺癌(NSCLC)顯示，Dacomitinib在晚期非小細胞肺癌無進展生存期上較埃羅替尼有所延長，并且生活質量有所提高。

Dacomitinib的結構式為????????????????????????????????????????????????。

美國專利US7772243首次提出了Dacomitinib的合成方法，首先，2-氨基-4-氟苯甲酸和甲脒進行關環反應得到7-氟-4-喹唑啉酮，然后相繼進行硝化反應和氯化反應，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；另一方面，3-氯-4-氟苯胺上一個氨基取代制得3-氯-N-(3,4-二甲氧基芐基)-4-氟苯胺，二者偶聯之后得到了一個氨基被保護的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺，氨基被保護的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺的結構式為；

接著進行上甲氧基、氫化還原和酰胺化反應，最后在三氟乙酸的作用下脫保護，得到終產品Dacomitinib。整個反應過程如下：。

?????該方法的主要缺點是氨基的保護和脫保護困難，反應不完全，產生新雜質，合成路線長，總收率較低，成本較高，不利于產業化生產和推廣。

發明內容

針對現有技術中存在的不足和缺陷，本發明的目的是提供一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，涉及的主要原料為2-氨基-4-氟苯甲酸、4-溴巴豆酸甲酯、哌啶和3-氯-4-氟苯胺，皆為市場上容易購買的起始物料，收率高且分子經濟效率高，是一種高效綠色環保工藝方法，能夠更加簡便地合成Dacomitinib，且該方法成本低廉，適合大規模產業化生產。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案為：

一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，合成路線為。

作為進一步的方案，EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法的具體步驟如下：

（1）2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺進行關環反應：2-氨基-4-氟苯甲酸溶于甲酰胺之中，加熱到100~200℃反應4~12小時，TLC點板確定反應完畢，反應液趁熱倒入到冰水內，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到7-氟-4-喹唑啉酮；

（2）7-氟-4-喹唑啉酮進行硝化反應：濃硫酸和發煙硝酸的混合物冷卻至0℃以下，緩慢加入7-氟-4-喹唑啉酮，加熱到40~120℃反應2~8小時，TLC點板確定反應完畢，反應物冷卻至室溫，加入冰水，析出固體，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮；

（3）7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮進行催化氫化還原：7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮溶于甲醇中，加入鈀/碳催化劑，加一定量的濃鹽酸作催化劑，通入氫氣反應，反應溫度為10~50℃，反時間為1~6小時，氫氣壓力為1~6個大氣壓；TLC點板確定反應完畢，抽濾通過硅藻土除去催化劑，甲醇洗幾遍，濾液旋蒸濃縮至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮；

（4）4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反應：4-溴巴豆酸甲酯溶于二氯甲烷，加入縛酸劑堿，冷卻，緩慢滴加哌啶，攪拌反應，反應溫度為-20~20℃，反應時間為0.5~4小時，TLC點板確定反應完畢，旋蒸濃縮至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯；