[發(fā)明專利]一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310245229.7
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103304492A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林開朝;莫國寧
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，其特征在于，合成路線為????????????????????????????????????????????????。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，其特征在于，具體步驟如下：

（1）2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)：2-氨基-4-氟苯甲酸溶于甲酰胺之中，加熱到100~200℃反應(yīng)4~12小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液趁熱倒入到冰水內(nèi)，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到7-氟-4-喹唑啉酮；

（2）7-氟-4-喹唑啉酮進(jìn)行硝化反應(yīng)：濃硫酸和發(fā)煙硝酸的混合物冷卻至0℃以下，緩慢加入7-氟-4-喹唑啉酮，加熱到40~120℃反應(yīng)2~8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入冰水，析出固體，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮；

（3）7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮進(jìn)行催化氫化還原：7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮溶于甲醇中，加入鈀/碳催化劑，加一定量的濃鹽酸作催化劑，通入氫氣反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~50℃，反時(shí)間為1~6小時(shí)，氫氣壓力為1~6個(gè)大氣壓；TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，抽濾通過硅藻土除去催化劑，甲醇洗幾遍，濾液旋蒸濃縮至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮；

（4）4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反應(yīng)：4-溴巴豆酸甲酯溶于二氯甲烷，加入縛酸劑堿，冷卻，緩慢滴加哌啶，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20~20℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5~4小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯；

（5）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯進(jìn)行酸水解反應(yīng)：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯和酸加入到1,4-二氧六環(huán)，加熱到98~105℃回流10~40小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，用異丙醇重結(jié)晶，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽；

（6）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽與酰氯化試劑反應(yīng)：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽溶于二氯甲烷，加入DMF作為催化劑，緩慢加入酰氯化試劑，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~80℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5~8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯；

（7）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯與步驟（3）中得到的6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮反應(yīng)：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮、縛酸劑堿和二氯甲烷的混合溶液中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~80℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5~8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，加入二氯甲烷和水，分出的有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗，再用硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，剩余物過硅膠層析柱純化，得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；

（8）(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇鈉的甲醇溶液中反應(yīng)，氟被甲氧基取代：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向無水甲醇緩慢加入金屬鈉，攪拌10分鐘至金屬鈉全部溶解反應(yīng)完畢，得到新鮮制備的甲醇鈉溶液，然后向該甲醇鈉溶液加入(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，加熱到62~65℃回流0.5~8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用鹽酸溶液酸化至pH=3~4，旋蒸濃縮至干，剩余物用水打漿，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；

（9）(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺與氯化試劑反應(yīng)：(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺加入到氯化試劑，加熱到75~105℃回流0.5~5小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；

（10）(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)：(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺、3-氯-4-氟苯胺和縛酸劑堿加入到溶劑中，加熱到62~118℃回流0.5~8小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用甲醇洗，真空升溫干燥，得到EGFR抑制劑Dacomitinib。