[發明專利]一種生物可降解及糖響應性的Y型高分子藥物輸送材料及制備

有效

• 申請號: 201310244419.7
• 申請日: 2013-06-19
• 公開（公告）號: CN103408710A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 楊晶;趙麗源
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F230/06;C08G65/48;C08G63/08;A61K47/34;A61P3/10
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張慧

技術領域

本發明屬于生物材料領域，具體涉及以雙羥基的聚乙二醇單甲醚為親水片段，聚乳酸為生物可降解疏水片段，聚（2-苯硼酸酯-5-甲基-1,3-二氧己環）丙烯酸酯為糖響應疏水片段的高分子藥物輸送材料及其制備方法。?

背景技術

納米藥物遞送體系越來越多地替代了傳統藥物給藥途徑，它不僅可以改善疏水藥物的溶解性，并且能夠保護某些天然大分子免遭人體生理環境的破壞。在藥物輸送的納米技術中，聚合物納米膠束被廣泛地用于藥物輸送的研究及應用,它們克服了藥物水溶性差的缺點，并幫助藥物穿越生理屏障從而改善了藥物的生物利用度，從而，本質上改變了藥物在體內的分布。另外聚合物膠束降低了藥物毒性，具有緩釋、控釋的藥物釋放功能。憑借納米膠束載藥的優勢，近幾年功能響應聚合物膠束成為最引人注意的研究焦點之一，越來越多的期刊都報道了這方面研究的成果，根據功能響應型的聚合物納米膠束響應特點，相關領域的學者探索和創建了具有糖響應性質的聚合物納米膠束體系，并且在微凝膠、水凝膠、層層自組裝膜等方面進行了延伸，全面革新治療糖尿病的方法，以克服傳統治療的不足，為人工模擬胰島細胞智能型釋放胰島素邁出有力的一步。苯硼酸（PBA）及衍生物是一種新型的具有識別葡萄糖等多羥基化合物的功能材料，被越來越多地應用在糖功響應體系及葡萄糖含量的檢測等方面，因此，它可以作?為理想的糖響應材料被引入高分子的藥物輸送體系當中，根據生理血糖濃度的變化調節高分子輸送體系自律釋放胰島素的行為，從而達到降低血糖的目的。?

目前，雖然含有苯硼酸（PBA）及其衍生物的糖響應兩親性線型嵌段聚合物在其響應輸送胰島素方面得到了創新和發展，但是這種高分子材料缺乏生物可降解性及缺乏對葡萄糖濃度的選擇性等問題亟待解決。?

發明內容

本發明的目的在于解決現有糖響應藥物輸送材料的問題，以雙羥基端的聚乙二醇單甲醚為親水片段，聚乳酸為生物可降解疏水片段，聚（2-苯硼酸酯-5-甲基-1,3-二氧己環）丙烯酸酯為糖響應疏水片段的高分子藥物輸送材料及其制備方法。本發明中生物可降解的糖響應藥物輸送材料的合成方法易于操作，條件溫和，其提供的糖響應高分子聚合物為三嵌段聚合物，由于引入了聚乳酸片段，因此材料具備了生物相適性及生物可降解性，在生理pH（7.4）及溫度（37℃）的環境下具備葡萄糖響應自律釋放胰島素的能力，并且對葡萄糖濃度具有選擇性，即在相同時間內，材料在不同濃度葡萄糖的環境中釋放藥物的量有明顯差異。?

一種具有生物可降解、糖響應性的Y型高分子藥物輸送材料，其特征在于，所述的可降解糖響應性的Y型高分子藥物輸送材料的化學結構如通式I所示：?

本發明所提供的生物可降解糖響應性的Y型高分子藥物輸送材料的制備方法包括以下步驟：?

1）按摩爾比為1:1，將1，1，1-三羥甲基乙烷和苯硼酸溶于甲苯中，在N₂的保護下，加熱至140℃左右回流，攪拌5小時后，將反應體系濃縮并干燥，得化合物II;?

2）在冰?。囟葹?～4℃）及N₂的保護下，將化合物II及三乙胺、丙烯酰氯摩爾比定為1.0:1.0:1.2進行反應，其中丙烯酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加至反應體系當中；反應進行8小時，終止反應后，將反應粗產物進行柱層析分離提純，得到化合物III；?

3）在無水、N₂保護的條件下，按摩爾濃度比例為1:20，將帶有雙羥基端的乙二醇單甲醚與丙交酯溶于無水甲苯中進行配位插入開環聚合，其中催化劑為辛酸亞錫，其與雙羥基端的乙二醇單甲醚的摩爾?比為1:1；反應4小時，將反應液在乙醚中沉淀得到大分子化合物IV；?

式中n=22，44，110，10≤r≤40，r為整數；其中n為聚乙二醇聚合度，r為聚乳酸的聚合度；?

其反應式如下：?

4）在冰?。囟葹?～4℃）及N₂保護的條件下，按摩爾濃度比為1.0:1.2，將IV與三乙胺溶解于二氯甲烷中，并向其中緩慢滴加二溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，IV與二溴丙酰溴的摩爾濃度為1.0:4.0；反應24小時后，水洗反應液，收集并干燥有機相，而后在乙醚中沉淀得到Y型大分子引發劑V；?

式中n=22，44，110，10≤r≤40，r為整數；其中n為聚乙二醇聚合度，r為聚乳酸的聚合度；?

其反應式如下：?