[發(fā)明專利]瑞巴派特共晶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310244194.5
• 申請(qǐng)日: 2013-06-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103275000A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王曉瑩;胡長(zhǎng)文;遲瑛楠;王曉鴿;馬承偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D215/227
• 分類號(hào): C07D215/227;C07C31/08;C07C29/78;C07C31/24;A61P1/04
• 代理公司: 北京理工大學(xué)專利中心 11120
• 代理人: 楊志兵;李愛(ài)英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及瑞巴派特共晶的制備方法，屬于藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

瑞巴派特，別名瑞巴匹特、瑞巴米特，化學(xué)名為2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸或2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，結(jié)構(gòu)式如下：

瑞巴派特是無(wú)臭，味苦，白色晶型粉末，微溶于甲醇，乙醇溶劑，幾乎不溶于水，其物質(zhì)數(shù)字識(shí)別（CAS）號(hào)：90098-04-7，其制備方法見(jiàn)JP-B-63-35623。

瑞巴派特能改善一些疾病的主觀和客觀癥狀，可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（參見(jiàn)Kazuya?Makiyama的“研究治療潰瘍性結(jié)腸炎的瑞巴派特灌腸療法”），用于口腔炎（JP2839847），能促進(jìn)唾液分泌（WO2005011811），和抑制消化道癌（WO?1997009045）。瑞巴派特還能促進(jìn)增大眼睛杯狀細(xì)胞密度，促進(jìn)淚液分泌，增大淚液濃度，目前已經(jīng)被用于治療眼睛干澀(JP9301866A)。瑞巴派特商標(biāo)已經(jīng)被Otsuka醫(yī)藥有限公司旗下的Mucosta注冊(cè)，用于治療在急性胃炎和慢性胃炎急性加重期的胃粘膜不適癥狀，（糜爛，出血，發(fā)紅和水腫）。由于瑞巴派特水溶性差，生物吸收利用率低，典型劑量為成人每日三次，每次100mg以上。具有服用不便，易產(chǎn)生抗藥性，長(zhǎng)期服用會(huì)加強(qiáng)副作用，導(dǎo)致胃粘膜增生，癌癥等不良后果。因此需要開(kāi)發(fā)具有較高的溶出度，溶解度和生物利用度的新形態(tài)的瑞巴派特。

藥物共晶是指在氫鍵或其它非共價(jià)鍵的作用下，在常溫下均為固體的共晶合成物（CCF）和藥物活性成分（API）通過(guò)分子識(shí)別形成的晶體。獲得藥物共晶在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中是極其有用，但又是不可預(yù)測(cè)的。因?yàn)椴粌H需要對(duì)藥物的化學(xué)和物理性質(zhì)做比較完善的表征，另外將API和CCF合成出共晶也可能會(huì)達(dá)到API預(yù)期的藥理性質(zhì)。因此在共晶中API的化學(xué)物理性質(zhì)通常優(yōu)于無(wú)定形態(tài)。所以以API作為共晶給藥體其療效一般會(huì)優(yōu)于原始藥劑，另外能增加其藥劑的穩(wěn)定性。

專利申請(qǐng)201110053026.9提供了瑞巴派特的精制方法，得到的產(chǎn)品為白色結(jié)晶，即為高純度的瑞巴派特。但目前沒(méi)有人合成瑞巴派特的共晶。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了瑞巴派特共晶的制備方法，包括制備瑞巴派特/鈉離子乙醇共晶、瑞巴派特/季戊四醇共晶和瑞巴派特/瑞巴派特共晶。得到的三種瑞巴派特共晶已經(jīng)表征完全，并均具有較好的藥理活性。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下。

瑞巴派特共晶的制備方法，步驟為將瑞巴派特、共晶合成物（CCF）和溶劑加入到高壓釜中，將高壓釜密封后置于程序控溫烘箱中，培養(yǎng)2～5天后，將高壓釜內(nèi)液體倒出，溶劑自然揮發(fā)后得到瑞巴派特共晶；

培養(yǎng)過(guò)程包括從室溫升溫到恒溫培養(yǎng)溫度的升溫階段、恒溫培養(yǎng)階段和從恒溫培養(yǎng)溫度降溫到室溫的降溫階段；其中升溫階段為1～3小時(shí)，降溫階段為7～10小時(shí)，其余時(shí)間為恒溫培養(yǎng)階段，恒溫培養(yǎng)的溫度為80～120℃；

所述溶劑為水和/或無(wú)水乙醇。

優(yōu)選所述瑞巴派特共晶為瑞巴派特/鈉離子乙醇共晶、瑞巴派特/季戊四醇共晶或瑞巴派特/瑞巴派特共晶。

優(yōu)選所述瑞巴派特/鈉離子乙醇共晶的制備方法，步驟如下：

將瑞巴派特、無(wú)水乙醇和飽和氫氧化鈉水溶液加入到高壓釜中，將高壓釜密封后置于程序控溫烘箱中，培養(yǎng)3～5天后，將高壓釜內(nèi)液體倒出，溶劑自然揮發(fā)后得到瑞巴派特/鈉離子乙醇共晶；

其中，瑞巴派特的質(zhì)量（mg）：無(wú)水乙醇的體積（ml）：飽和氫氧化鈉水溶液的體積（ml）=35～75：10～15：1～2。

培養(yǎng)過(guò)程包括從室溫升溫到恒溫培養(yǎng)溫度的升溫階段、恒溫培養(yǎng)階段和從恒溫培養(yǎng)溫度降溫到室溫的降溫階段；其中升溫階段為1～3小時(shí)，降溫階段為7～10小時(shí)，其余時(shí)間為恒溫培養(yǎng)階段，恒溫培養(yǎng)的溫度為80～120℃。

優(yōu)選所述瑞巴派特/季戊四醇共晶的制備方法，步驟如下：

將瑞巴派特、季戊四醇和無(wú)水乙醇加入到高壓釜中，將高壓釜密封后置于程序控溫烘箱中，培養(yǎng)3～5天后，將高壓釜內(nèi)液體倒出，溶劑自然揮發(fā)后得到瑞巴派特/季戊四醇共晶；

其中，瑞巴派特的質(zhì)量（mg）：無(wú)水乙醇的體積（ml）：季戊四醇的質(zhì)量（mg）=45～75：10～15：3.5～7。

培養(yǎng)過(guò)程包括從室溫升溫到恒溫培養(yǎng)溫度的升溫階段、恒溫培養(yǎng)階段和從恒溫培養(yǎng)溫度降溫到室溫的降溫階段；其中升溫階段為1～3小時(shí)，降溫階段為7～10小時(shí)，其余時(shí)間為恒溫培養(yǎng)階段，恒溫培養(yǎng)的溫度為80～120℃。