[發明專利]一種心血管藥物尼伐地平的制備方法

有效

• 申請號: 201310243479.7
• 申請日: 2013-06-19
• 公開（公告）號: CN103254122A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 徐廣宇;宋耀平;沈棟國;鄧華峰
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 長沙星耀專利事務所 43205
• 代理人: 寧星耀;許伯嚴

1.?一種心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：?

（1）3-氨基巴豆酸異丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛三組分在無溶劑或者有機溶劑Ⅰ中環合，得到化合物Ⅰ3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯；所述間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸異丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1-1.2:1-1.2；所述間硝基苯甲醛的質量與有機溶劑Ⅰ的體積比為1:5-1:20g/ml；?

所述反應溫度為0-120℃，反應完成后，產物不經純化直接投入下一步反應；?

（2）將步驟（1）所得化合物Ⅰ溶于有機溶劑Ⅱ中,所述化合物Ⅰ的質量與有機溶劑Ⅱ的體積比為1:5-15g/ml，然后加入2-6當量的酸，攪拌水解反應1-12h，生成化合物Ⅱ，反應完畢后，加入水，將化合物Ⅱ沉淀出來，過濾，得到化合物Ⅱ3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲?；?1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯；

所述酸為有機酸或無機酸；?

所述有機溶劑Ⅱ為甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、二氧六環中的至少一種；反應溫度為0℃-溶劑回流溫度；

（3）將步驟（2）所得化合物Ⅱ與1.1-1.3當量的鹽酸羥胺和1.4-1.6當量的堿溶于有機溶劑Ⅲ中，反應2.5-4h，加入水攪拌，過濾，得到化合物Ⅲ3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亞甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯；

所述有機溶劑Ⅲ為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環或乙酸；所述堿為有機堿或者弱無機堿；反應溫度為0℃-溶劑回流溫度；

（4）化合物Ⅲ在堿性環境下脫水得到尼伐地平Ⅳ：將步驟（3）所得化合物Ⅲ溶于有機溶劑Ⅳ中，所述化合物Ⅲ的質量與有機溶劑Ⅳ的體積比為1∶5-15g/ml，然后加入1.8-2.2當量的堿和1.8-2.2當量的醋酸酐，反應時間10-24h，TLC?監控反應，反應完畢后加入水，用有機溶劑Ⅴ萃取，水洗、干燥后減壓抽除溶劑，殘余物用乙醇或者異丙醇重結晶，得尼伐地平Ⅳ；

所述有機溶劑Ⅳ為乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述堿為有機堿或無機堿；反應溫度為0℃-溶劑回流溫度；所述有機溶劑Ⅴ為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。

2.根據權利要求1所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸異丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1.1:1.1，所述間硝基苯甲醛的質量與有機溶劑Ⅰ的體積比為1:10g/ml。

3.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述有機溶劑Ⅰ為甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷。

4.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述反應溫度為室溫-溶劑回流溫度。

5.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，反應完成后，產物減壓抽除溶劑，殘余物用異丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重結晶再投入下一步反應。

6.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述化合物Ⅰ的質量與有機溶劑Ⅱ的體積比為1:8g/ml。

7.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述有機酸為甲酸或乙酸，所述無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸；??所述鹽酸的濃度為1mol/L－12mol/L；反應溫度為室溫。

8.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，所述有機堿為三乙胺或吡啶，所述弱無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或醋酸鈉，所述反應溫度為室溫。

9.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（4）中，所述化合物Ⅲ的質量與有機溶劑Ⅳ的體積比為1∶8g/ml。

10.根據權利要求1或2所述的心血管藥物尼伐地平的制備方法，其特征在于，步驟（4）中，所述有機堿為三乙胺或吡啶，所述無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或醋酸鈉，所述反應溫度為室溫。