[發明專利]一種心血管藥物尼伐地平的制備方法

有效

• 申請號: 201310243479.7
• 申請日: 2013-06-19
• 公開（公告）號: CN103254122A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 徐廣宇;宋耀平;沈棟國;鄧華峰
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 長沙星耀專利事務所 43205
• 代理人: 寧星耀;許伯嚴

技術領域

本發明涉及一種心血管藥物的制備方法，尤其是涉及一種心血管藥物尼伐地平的制備方法。

背景技術

尼伐地平，分子式為C₁₉H₁₉N₃O₆，化學名稱為3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯，即2-cyano-1,4-dihydro-6-methy-4-(3-nitrophenyl)-3,5-?pyridinedicarboxylic?acid?3-methyl-5-(1-methylethyl)?diester，結構式如下：?

尼伐地平是一種新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療腦血管疾病，缺血性心臟病和高血壓。其與Ca²⁺通道特異部位的結合力比硝基苯地平強10倍，作用持續時間長2-3倍，血藥濃度較為平穩，血管擴張作用選擇性強，對心臟作用較小，降血壓作用明顯，而且還具有抗心絞痛和抗動脈硬化的作用。

1989年尼伐地平首次在日本上市，用于治療原發性高血壓，劑量為每日2次，1次2-4mg，是一種安全高效的高血壓治療藥物，其應用前景十分廣闊。目前國內外關于尼伐地平合成的報道很少，原研廠家報道尼伐地平的合成路線為（US?patent?4284634）：

該合成路線先讓4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛在哌啶醋酸鹽催化下發生Knoevenagel反應，得到2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯，再與3-氨基巴豆酸異丙酯發生Hantzsch反應，得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯，然后在鹽酸作用下水解得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯，最后與鹽酸羥胺反應后高溫脫水得到目標產物尼伐地平。路線中得到的中間體2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯為油狀物，往往含有未反應完全的間硝基苯甲醛及其它副產物，不易純化，而其純度的高低直接影響后續產品的質量，要想得到高純度的中間體，只能通過柱層析的方法來進行純化，不適合工業化生產，若直接投入下一步反應，得到的中間體3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯純度不高，通過重結晶的方法很難得到純度較高、形態較好的固體。最后一步，3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯與鹽酸羥胺形成的中間體肟在酸性環境下高溫脫水，極易形成3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氨甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯和3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-羧基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯等酸性副產物，而這些副產物需經過多次重結晶才能從終產品尼伐地平中去除干凈，而多次重結晶使得收率下降，生產成本提高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，克服現有技術的不足，提供一種工藝簡單，成本低，收率較高，產品純度高，適于大規模工業化生產的心血管藥物尼伐地平的制備方法。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：?

一種心血管藥物尼伐地平的制備方法，其工藝路線如下：

具體包括以下步驟：

（1）3-氨基巴豆酸異丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與間硝基苯甲醛三組分在無溶劑或者有機溶劑Ⅰ中環合，得到中間體3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯（化合物Ⅰ）；所述間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸異丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1:1-1.2:1-1.2（優選1:1.1:1.1）；所述間硝基苯甲醛的質量與有機溶劑Ⅰ的體積比為1:5-1:20g/ml（優選1:10?g/ml）；所述4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯按照CN102816110A公開的方法制備；

所述有機溶劑Ⅰ優選甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷，更優選異丙醇；反應溫度為0-120℃，優選為室溫-溶劑回流溫度，反應完成后（TLC監控反應），產物可不經純化直接投入下一步反應；也可減壓抽除溶劑，殘余物用異丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重結晶再投入下一步反應；?

所述乙酸乙酯/石油醚的體積比為1:1.5-2.5(優選1:2)；