[發明專利]光學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法

無效

• 申請號: 201310241182.7
• 申請日: 2013-06-18
• 公開（公告）號: CN103288768A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 張生勇;陳衛平;王全軍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一種抗菌藥光學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

阿莫羅芬（Amorolfine）又名嗎啉羅芬，化學名為(±)順-4-[2-甲基-3-(對叔基苯基)丙基]-2，6-二甲基嗎啉，屬于嗎啉類衍生物。它是羅氏公司于1991年上市的外用抗真菌藥，目前國內使用的為法國高德美公司生產的羅美樂(鹽酸阿莫羅芬甲涂膜劑)。體內外抗菌活性研究表明阿莫羅芬具有廣譜抗真菌活性，其體外抗真菌譜包括皮膚癬菌、雙相菌、某些暗色絲孢菌、絲狀真菌、酵母菌、殼蠕孢菌和糠秕馬拉色菌屬等。其對皮膚癬菌敏感性最高，對漢德遜氏酵母、鏈格孢和帚霉等常見的霉菌性甲真菌病的病原真菌有較高的抗菌活性，其效力與酵母菌相當。鹽酸阿莫羅芬（Amorolfine?hydrochloride），即阿莫羅芬的鹽酸鹽，其藥效與阿莫羅芬相同，而且具有更好的水溶性，更好的穿透力。需要指出的是目前上市的鹽酸阿莫羅芬藥物全部為外消旋體。目前外消旋鹽酸阿莫羅芬的合成方法大多具有反應步驟多、原料不易得、操作繁瑣、總收率低、生產成本高等缺點,?在臨床治療方面，外用單一對映體的手性藥物可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，因此合成光學純阿莫羅芬鹽酸鹽十分必要。外消旋阿莫羅芬鹽酸鹽的合成方法已有報道。[盧律，宋純,?中國藥師，2008，11(6):?646-647;?Boiteau.?WO.113218A1.?2007,?10;?馮志祥，張萬年，周有駿,陳衛平,中國藥物化學雜志,?2000,10(1):64-65;?Weber.?P,?EP,1749826.2007，2.]?迄今為止，尚未見有關光學純阿莫羅芬鹽酸鹽的化學合成報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種光學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法。

本發明實現過程如下：

結構式（A）所示的光學純阿莫羅芬鹽酸鹽合成方法，其特征在于：

催化劑（I）結構式為：

對2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化劑（I）存在下經過不對稱催化氫化反應得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再經過甲磺酰化反應得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后與順式-2,6-二甲基嗎啉發生取代反應、鹽酸酸化得到光學純阿莫羅芬鹽酸鹽（A）。

結構式（B）所示的光學純阿莫羅芬鹽酸鹽合成方法，其特征在于：

催化劑（）結構式為：

對2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙烯醇在催化劑（II）存在下經過不對稱催化氫化反應得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙醇，再經過甲磺酰化反應得到含有手性中心的2-甲基-3-（4-叔戊基苯基）-丙基甲磺酸酯，最后與順式-2,6-二甲基嗎啉發生取代反應、鹽酸酸化得到光學純阿莫羅芬鹽酸鹽（B）。

本發明的優點與積極效果：本發明方法原料易得，操作簡便，產品的光學純度高。

具體實施方式

以下通過實施例詳細說明本發明合成方法。

實施例1?本發明合成路線如下：

催化劑（I）結構式：