[發明專利]一種4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸的制備方法

無效

• 申請號: 201310241117.4
• 申請日: 2013-06-18
• 公開（公告）號: CN103319419A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 陳芬兒;熊方均;陳曉飛;李杰;陳文學
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，具體涉及一種4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸的制備方法。?

背景技術

4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（I）是合成降血脂藥瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）的一種重要的醫藥中間體。?

中國專利CN101955463描述了一種4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（I）的制備方法，系將4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸C₁-C₅烷基酯在氫氧化鋰的水－四氫呋喃(二氧六環)混合溶劑中皂化水解，再經酸化制得。?

采用該法制備化合物（I）時，發現原料4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸烷基酯幾乎不發生皂化反應，僅有少量甲磺酰基斷裂和N-甲基甲磺酰胺斷裂副產物形成，顯然此皂化工藝不宜實施。有必要開發一種簡單可行的制備化合物（I）的方法。?

發明內容

本發明的目的是克服現有技術不足，提供一種4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（I）的制備方法。?

本發明的方法在于以4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸取代芐酯（II）在催化劑和供氫體存在下于有機溶劑中進行催化氫解脫芐，即得4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（I），其合成路線如下：?

。

式中Ar為苯基，單取代或多取代C₁~C₄烷基取代苯基，單取代或多取代鹵代苯基。?

本發明的起始原料化合物II可參考文獻WO?03/006439方法制備。?

由化合物II制備化合物I時，脫芐催化劑為鈀黑、鈀/碳、氫氧化鈀/碳、氯化鈀/碳、雷尼鎳中的任意一種，均可使反應順利進行，這些催化劑易于回收循環使用。供氫體是1-10atm壓力的氫氣，催化氫解反應可使芐基或取代芐基溫和去除。供氫體也可是甲酸、甲酸銨、水合肼或環己烯中的任意一種，通過轉移催化氫解反應使芐基或取代芐基得以脫除。所使用的溶劑為C₁-C₄烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇，甲酸，乙酸，乙酸乙酯，水中的任意一種或上述溶劑任意比例的混合溶劑，這些溶劑來源廣泛，價格低廉，且易于回收。反應溫度為0℃-100℃，反應時間為1h?-24?h，可使反應順利進行。?

本發明最佳條件為：?

由化合物II制備化合物I時，所使用的催化劑優選為5%鈀/碳。

由化合物II制備化合物I時，供氫體優選為常壓氫氣。?

由化合物II制備化合物I時，溶劑優選為甲醇。?

由化合物II制備化合物I時，反應溫度20℃-25℃反應時間2h?-5?h即可順利完成。?

該方法突出的優點在于原料廉價易得，各步反應條件較溫和，操作簡便，適于工業化生產。?

具體實施方式

以下實施例更好地說明本發明內容。但本發明不限于下述實施例。?

實施例1?

將4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸芐酯（2.28?g）、5%鈀/碳催化劑（100?mg）和甲醇（50?mL）置反應瓶中，常壓通入氫氣，于室溫攪拌2?h。反應畢，過濾回收鈀/碳催化劑，減壓濃縮溶劑至干，得白色結晶性粉末4-對氟苯基6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（1.82?g，99%），mp?208（dec.），¹H?NMR?(400MHz,?CDCl₃):?δ?13.86?(br,?1H)?7.79?(dd?J=8.8,?5.6Hz,?2H)?7.38?(t?J=8.8Hz,?2H)?3.55?(s,?3H)?3.47?(s,?3H)?3.23?(m?,?1H)?1.25?(d?J=6.8,?6H)。

實施例2?