[發(fā)明專利]一種以氧化石墨烯為載體的Gd3+磁共振造影劑的制備方法

有效

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• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN103330950A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設計）人: 井新利;任先艷;劉麗華;李瑜
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: A61K49/08
• 分類號: A61K49/08
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 蔡和平

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)用材料制備技術領域，涉及一種磁共振造影劑的制備方法，具體涉及一種以氧化石墨烯為載體的Gd³⁺磁共振造影劑的制備方法。

背景技術

磁共振分子影像技術具有較高的分辨率，能同時獲得解剖與生理信息，有利于活體狀態(tài)下的疾病診斷。與氧化鐵相比，Gd³⁺已成為臨床常用的磁共振造影劑，主要原因為：①Gd³⁺存在半滿的4f層，磁矩較大；②電子自旋弛豫時間較長；③以加速水質子的弛豫為作用機理反映陽性結果，便于觀察。

但是，游離的Gd³⁺離子有毒，必須以螯合物的形式用于臨床，比如釓噴酸葡氨(Gd-DTPA)注射液。然而，Gd-DTPA類小分子造影劑作用時間較短，信號較弱，在心血管成像和癌細胞成像方面的應用受到限制(Pharm.Res.,2005,22,596-602)。

針對這一問題，眾多研究者從大分子改性、納米載體的引入方面做了改進(Chem.Soc.Rev.,2008,38,372-390;J.Am.Chem.Soc.,2008,130,2154-2155)。納米載體的引入除了能提高造影劑的弛豫性能外，還具有構筑多功能和多模態(tài)探針的潛力。Lin等人采用包裹了熒光染料的硅納米顆粒作為載體，在硅納米顆粒的外表面通過共價鍵修飾引入Gd³⁺-DTPA，制得了核殼結構的雙模態(tài)探針，其縱向弛豫率(r₁)為19.7mM^-1S^-1(Angew.Chem.Int.Edit.,2007,46,3680-3682)。為了進一步提高r₁值，他們將親水的磺化聚苯乙烯引入到分子中，增強了Gd³⁺與周圍水分子的接觸能力(J.Am.Chem.Soc.,2007,129,8962-8963)。

如上所述，已報道的納米載體負載Gd³⁺的研究中，都必須先將DTPA類小分子配體通過共價鍵或非共價鍵作用連接在載體表面，或者要對載體進行改性提高親水性以增加Gd³⁺周圍水分子濃度，反應過程較為繁瑣。因此，設計選擇一種比表面積大、帶有大量親水基團和配位點的納米材料作為負載Gd³⁺載體，一步制備高弛豫效率的磁共振造影劑，顯得尤為重要。

氧化石墨烯所帶的大量含氧官能團賦予其強大的可功能化潛力和親水性。除此之外，氧化石墨烯比表面積較大、生物相容性好，作為載體在生物及醫(yī)學領域已得到廣泛應用(Small,2009.6:537-544)。但是，氧化石墨烯用于負載磁共振造影劑的研究報道較少，且局限于Fe₃O₄在氧化石墨烯片上的沉積(J.Mater.Chem.,2011,21:3448-3454)。Ai-Jun?Shen等使用聚二烯丙基二甲基胺鹽酸鹽(PDDA)改性Gd³⁺-DTPA，利用靜電吸附作用實現(xiàn)了Gd³⁺在氧化石墨烯表面的負載(J.Biomed.Mater.Res.A,2012.100A:2499-2506)。但該方法仍需DTPA螯合Gd³⁺，反應較為復雜，且靜電作用受環(huán)境pH值影響較大；李永勇等以親水高分子改性的氧化石墨烯為納米載體，制備磁共振造影劑(CN102397563A)，該載體與Gd³⁺或釓的螯合物(Gd³⁺-DTPA)之間不能產生共價鍵作用，通過物理作用吸附Gd³⁺-DTPA，負載牢固度較差。

發(fā)明內容

針對上述現(xiàn)有技術中存在的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種以氧化石墨烯為載體的Gd³⁺磁共振造影劑的制備方法，該制備方法簡單、Gd³⁺負載牢固，制得的磁共振造影劑水分散穩(wěn)定性良好，縱向弛豫率高。

本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn)：

一種以氧化石墨烯為載體的Gd³⁺磁共振造影劑的制備方法，包括以下步驟：

1）以質量份數(shù)計，取1～3份氧化石墨烯，50～120份堿性物質，50～100份氯乙酸或氯乙酸鈉；

在超聲波作用下，將氧化石墨烯分散至蒸餾水中，分散1～2h后，得到質量濃度為0.5～2.5mg·mL^-1的氧化石墨烯分散液；