[發明專利]控制阿莫西林鈉舒巴坦鈉pH值的制備方法

無效

• 申請號: 201310239120.2
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN103301123A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 陳繼源;沈山
• 申請（專利權）人: 四川制藥制劑有限公司
• 主分類號: A61K31/43
• 分類號: A61K31/43;A61K9/14
• 代理公司: 成都行之專利代理事務所(普通合伙) 51220
• 代理人: 謝敏

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體地，涉及一種控制阿莫西林鈉舒巴坦鈉pH值的制備方法。

背景技術

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉,?是阿莫西林鈉與β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的復方制劑，為白色或類白色粉末或結晶性粉末，極易引濕。

阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的組合穩定性受PH值、溫度、水分、含量、有關物質等因素影響，如何提高注射用藥的效果和安全性一直都是藥品生產企業希望解決的問題，注射用藥的效果和安全主要從兩個方面解決，一是處方設計，二是藥品的生產制備工藝。

pH值的改變是誘發靜脈炎的重要因素。有研究統計，pH值4.5左右，100%誘發嚴重的外周靜脈血管炎；pH值5.9，50%發生輕到中度的靜脈炎；pH值達到6.5，基本沒有靜脈炎發生；因此，靜脈注射液的pH值應盡可能與血液相等。

穩定性是藥物制劑的基本要求之一。在大輸液的生產過程中，控制最佳pH值，對大輸液的穩定性十分關鍵。雖然藥典對不同的大輸液均有一個明確的pH值范圍，但在實際生產工作中，僅將pH值控制在范圍以內，還是遠遠不夠的，因為有相當一些大輸液的穩定性如含量、澄明度、色澤及有效貯存期均與pH值控制點有關，這個控制點要比范圍小得多。還有一些大輸液產品的pH值在滅菌前后有變化，因此，嚴格控制pH值，能有效地提高制劑的穩定性。

藥典規定的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的pH值范圍為8.0-10.0，顯然按照上述理論，此范圍過大，還應將pH值控制在這個范圍之內，但是現在的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉幾乎沒有將pH值控制到比藥典規定的范圍小的值內，因而不能有效的提高制劑的穩定性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種控制阿莫西林鈉舒巴坦鈉pH值的制備方法，該方法能夠較好的控制所制備的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的pH值在藥典規定的范圍以內還小的范圍，并且在控制pH的同時通過嚴格控制各種工藝條件，將水分、有關物質、聚合物等各種重要參數指標也控制在較好的范圍內，進一步提高注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的穩定性保證注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的用藥效果和安全性。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是選取pH值為8.5-9.5的所述阿莫西林鈉，將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉在氣體層流保護下以2：1的比例進行密閉容器中多向運動混合物理混粉處理后出粉稱量裝桶；先將氮氣充入經滅菌預處理的注射劑瓶，再將阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的混粉分裝入經過預處理的注射劑瓶中，分裝后繼續通入氮氣，分裝機自動蓋好經預處理的膠塞，再送入軋蓋機內采用鋁蓋軋蓋制得阿莫西林鈉舒巴坦鈉。此處所述的pH值為8.5-9.5是指在0.1g的阿莫西林鈉中加入0.1ml的水溶液的pH值為8.5-9.5。

所述的混粉處理的具體步驟為：阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的無菌原料藥經過清洗原包裝外瓶后，拆開倒出用紫外線照射滅菌，放入經過擦拭消毒的多向運動混合機中進行多方向運轉混粉，所述的紫外線照射滅菌是在十萬級無菌區進行，所述的擦拭消毒是在一萬級的無菌區進行，所述的混粉過程經百級層流保護。

所述的混粉處理的工藝條件為：混粉室內溫度控制為18～26℃，相對濕度為45～65％；多向運動混合機的轉速為8-15r/min,?阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為20-60min。

進一步地，阿莫西林鈉和舒巴坦鈉混合的時間為30min。

所述注射劑瓶滅菌預處理的具體步驟為：包括三步驟：需經純化水粗洗、注射用水精洗以及潔凈壓縮空氣吹洗，所述的注射瓶采用鈉鈣玻璃模制注射劑瓶，將質量合格的注射劑瓶送入洗瓶軌道，首先使注射劑瓶進入超聲波清洗區，利用超聲波用純化水粗洗注射瓶外壁，粗洗完成后再使瓶口朝下，采用水壓為0.25Mpa的純化水沖洗注射瓶內壁，然后采用水壓為0.3Mpa的經0．22μm過濾器過濾的注射用水沖洗，最后采用0.4Mpa的經0．22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹干，吹干后將注射劑瓶瓶口翻轉朝上，出瓶；在百級層流保護下送入紅外線滅菌干燥機進行干燥滅菌，將注射劑瓶送至紅外線滅菌干燥機出口處冷卻也需在百級層流保護下進行。

所述膠塞預處理的具體步驟為：將外包裝拆除后膠塞經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌干燥、冷卻后備用。

所述注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉中阿莫西林聚合物的含量≦0.15%。

所述超聲波清洗的頻率為40kHz，所述紅外線滅菌干燥機的加熱滅菌設定為350℃~365℃之間，滅菌時間不低于5min。