[發明專利]一種由長春胺高效率合成長春西汀的方法

無效

• 申請號: 201310238384.6
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN103304563A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 龔福春;李燦;楊榮
• 申請（專利權）人: 長沙理工大學
• 主分類號: C07D461/00
• 分類號: C07D461/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域,它涉及一種由長春胺高效率合成長春西汀的方法。

背景技術

長春西汀（圖1）是一種從夾竹桃科植物小蔓長春花中提取分離的生物堿——長春胺的衍生物。該化合物最早系由匈牙利的Gedeon?Richter藥物公司研發并于1978年上市,目前在臨床上已成為治療缺血性中風和其他由腦血管病變引起的疾病和預防的一線藥物之一。它具有擴張腦部小血管，提高腦對血氧的利用率，改善腦循環的作用。此外還能抑制血小板凝集，降低人體血液粘度，增強紅細胞變形力，改善血液流動性和微循環，促進腦組織攝取葡萄糖，增加腦耗氧量，改善腦代謝。臨床用于腦栓塞、腦供血不足和腦出血后遺癥等。對腦動脈硬化，前庭血管障礙、視網膜出血以及早中期高血壓等也有一定療效。

目前臨床上應用的長春西汀主要來源于長春胺的半合成。由長春胺合成長春西汀的反應步驟較少，一般需經過水解、脫水和酯交換三個主要反應步驟，所有文獻方法主要集中在水解、脫水和酯交換反應步驟組合，脫水劑、酯化催化劑選擇，以及反應條件優化等方面。但是現有方法中，適合于規模化生產的較少，關于其半合成路線主要有以下幾種：

1）方法一（先水解，后脫水-酯化法）：該方法以長春胺為原料，無水乙醇為溶劑，在KOH或NaOH等強堿的催化下得到長春胺酸。然后，以濃H₂SO₄為脫水劑和酯化反應催化劑將長春胺酸與乙醇反應得到產物長春西汀。該方法的優點是使用的原料均為易得的化學品，各操作步驟較常規，易掌握。但該方法存在明顯的缺點：1）濃H₂SO₄具有氧化性，如果濃度小，脫水和吸收水份效果差，如果濃度高，易于使長春氨酸氧化；2）該酯化反應是平衡反應，反應中必須采取除水措施，否則，反應不徹底。所以，這種方法總得率低，生產成本高，不適合于生產應用；

2）方法二（脫水-酯化一鍋法）：該方法從長春胺酸開始，以乙睛為溶劑，?2-氟-1,3,5-三硝基苯（FTNB）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）為催化劑，將長春胺酸的脫水和與乙醇的酯化反應一步完成，從而制備長春西汀。該方法制備長春氨酸的步驟同方法一，由長春氨酸制備長春西汀的反應收率較高。但是其所用FTNB/?DMAP催化劑難得，成本高；且用乙腈作溶劑毒性很大，不適于規模化生產；

3）方法三（Lewis?acids?脫水、酯交換法）：該方法以長春胺為起始原料，利用兩個路易斯酸耦合催化酯交換和脫水反應。第一步為ZnCl₂催化長春胺與乙醇進行酯交換，生成乙基長春胺；第二步為乙基長春胺在AlCl₃催化下脫水，從而生成長春西汀。該方法收率較高，且原料易得。但是，該方法使用了兩個路易斯酸催化反應，而ZnCl₂、AlCl₃在生產中很難處理，操作繁瑣，因此不適于規模化生產，本課題組開發了一種長春胺合成長春西汀的新方法，該方法以路易斯酸三氯氧磷為催化-脫水劑，將脫水和酰氯化一步完成，然后由酰氯化的長春胺酸與乙醇進行酯化反應，從而合成了長春西汀。該方法無需外加除水處理，脫水和酯化反應效率高，產物得率大大提高（90%≥），且操作簡便，適于工業規模生產需要。

發明內容

本發明涉及一種由長春胺高效率合成長春西汀的新方法。該方法合成路線為圖2；

具體制備步驟如下：?

1．長春胺酸的合成

在三口瓶中加入35?g氫氧化鉀和800～1100?ml無水乙醇，?60～80℃下攪拌使氫氧化鉀全部溶解，然后將71?g長春胺加入三口瓶中，加熱攪拌反應4～6小時，薄層硅膠板反應，待反應完成后，將水浴鍋內的熱水換成冷水，攪拌使反應液冷卻后，緩慢滴入冰乙酸，用pH試紙監測pH值，直到pH為5～6。靜置一段時間，過濾出晶體，用適量去離子水（300～400?ml）泡洗一次，純水淋洗，烘干即得長春胺酸68.8g;

反應終點控制：

????［TLC］硅膠GF254板，展開劑為氯仿：甲醇＝10：1，熒光254?nm下顯色，原料的點應消失（Rf＝0.7）

產物質量控制：

［性狀］白色晶體

［熔點］262～266℃

［TLC］硅膠GF₂₅₄板，展開劑為氯仿：甲醇＝2：1（加2滴冰乙酸），碘薰顯色，應為單一點（Rf＝0.3）

2．長春西汀的合成