[發(fā)明專利]抗瘧疾原料本芴醇一步法綠色合成工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310238177.0
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN103319356A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭學(xué)東;張梅;趙金召;閻勇義
• 申請（專利權(quán)）人: 張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C215/38
• 分類號: C07C215/38;C07C213/08;C07C213/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗瘧疾原料藥本芴醇的綠色合成，具體涉及合成原料為關(guān)鍵中間體-α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇，在堿性條件下縮合、以中極性溶劑結(jié)晶得到高收率、高純度本芴醇。

背景技術(shù)

本芴醇是一種含多芳香環(huán)的生物堿類化合物，是順式-2-二丁基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯-亞芐基)-9H-芴-4-基]-乙醇外消旋芴類衍生物。它是有中國軍醫(yī)醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究成功，為我國首創(chuàng)的抗瘧藥物。本芴醇在抗瘧原蟲和寄生蟲方面有很好的活性，對耐氯喹和惡性瘧原蟲有非常高的殺滅率，同時對動物瘧原蟲和人類惡性瘧原蟲紅內(nèi)期具有顯著的殺滅作用。其抗瘧優(yōu)點為無耐藥性和交叉抗藥性，毒性低和抗瘧效果持久，但是有起效較慢的缺點。中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究人員將其與抗瘧起效快、殺滅率高、易復(fù)發(fā)的蒿甲醚組合為抗瘧復(fù)方，達到了非常完美的抗瘧效果。該復(fù)方比例為蒿甲醚∶本芴醇＝1∶6，目前已經(jīng)納入世衛(wèi)組織抗瘧藥物的基本目錄，其用量也逐年上升，據(jù)統(tǒng)計，2012年本芴醇用量超過1000噸，價值3億人民幣。

所以，本芴醇的工業(yè)化制備方法有必要深入研究，并實現(xiàn)高產(chǎn)率、低成本大生產(chǎn)工藝。本芴醇合成的最早是由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院鄧蓉仙團隊報道(抗瘧新藥本芴醇的合成新工藝，CN?1029680C)，其路線為五步反應(yīng)，即將芴在冰醋酸中氯化得到2，7-二氯芴，再以三氯化鋁催化?；玫?，7-二氯-4-氯乙酰基-芴，然后以硼氫化鉀還原和強氧化鉀環(huán)化得到2，7-二氯-4-環(huán)氧乙烷基-芴，該化合物和二正丁胺在高溫下反應(yīng)得到α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇，最后該化合物在乙醇中與對氯苯甲醛縮合得到本芴醇，產(chǎn)率為15％左右。在其后眾多本芴醇和其中間體合成報道中路線和步驟均沿用了該專利(Ulrich?Beutler，Peter?C.Fuenfschilling，and?Andreas?SteinkemperAn?Improved?Manufacturing?Process?for?the?Antimalaria?Drug?Coartem.Part?II，Organic?Process?Research?&?Development2007，11，341-345；廖文斌，鄭清四.CN?101747210?A)。印度希普拉有限公司在2006年申請中國發(fā)明專利(合成抗瘧藥物的改進方法，CN?1865227?A)報道了一條創(chuàng)新的路線，主要改進合成路線為應(yīng)用鄧蓉仙路線得到的中間體2，7-二氯-4-環(huán)氧乙烷基-芴進一步與對氯苯甲醛縮合得到2，7-二氯-4-環(huán)氧乙烷-9-對氯苯亞甲基-芴再與格氏試劑二正丁胺溴化鎂反應(yīng)，得到本芴醇。

在以上方法中，芴衍生物中間體與對氯苯甲醛反應(yīng)產(chǎn)率均在70％以下，原子經(jīng)濟性低，生產(chǎn)成本過高。另外，未反應(yīng)的原輔料過多，導(dǎo)致終產(chǎn)物本芴醇分離純化比較困難，最終得到高純度精品本芴醇收率低。同時，文獻報道縮合反應(yīng)條件較為劇烈，反應(yīng)中也有較多其他雜質(zhì)生成。本發(fā)明即解決關(guān)鍵的α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇和對氯苯甲醛縮合的上述問題，實現(xiàn)提高產(chǎn)率、降低成本綠色環(huán)保新工藝。

本發(fā)明與上述方法之不同之處在于：

(1)α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇和對氯苯甲醛縮合反應(yīng)體系為甲醇、乙醇、甲苯和乙二醇等混合溶劑。

(2)反應(yīng)催化劑為強堿甲醇鈉、乙醇鈉或者弱堿乙酸鈉、乙酸鉀等。

(3)反應(yīng)裝置有回流設(shè)備，回流溶劑經(jīng)干燥環(huán)節(jié)除去生成水分。

(4)反應(yīng)溫度需控制在100℃以內(nèi)，避免副產(chǎn)物生成，對高沸點溶劑可采用負(fù)壓方式。

(5)本芴醇精制以丙酮為溶劑，得到高純度、高含量產(chǎn)品。本發(fā)明工藝從經(jīng)濟、環(huán)境和職業(yè)健康角度均為優(yōu)良的工業(yè)化生產(chǎn)之路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有本芴醇合成技術(shù)的缺點，建立環(huán)境友好、低成本、高純度、高含量的從α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇到本芴醇的半合成工業(yè)化工藝。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)，具體路線見說明書附圖。

本芴醇的半合成工藝路線是以α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇為原料，經(jīng)過堿性催化與對氯苯甲醛縮合和結(jié)晶重結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。具體步驟如下：

(1)以5-10倍體積的混合溶劑溶解、分散原料α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇，再加入0.01-0.1倍的單一或者混合堿，pH值在11左右，室溫攪拌1-2h。