[發明專利]一種高純度雷尼酸四乙酯及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310236448.9
• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN103319454A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 譚珍友;龍超峰;黃愛君;鄧軍
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 李晶

技術領域：

本發明屬于制藥領域中的藥物合成技術領域，具體涉及一種雷尼酸四乙酯及其中間體的制備方法。

背景技術：

雷尼酸鍶中的鍶是人體骨骼的重要組成部分，能夠促進骨骼的發育和類骨質的形成，并具有調節鈣代謝的作用。雷尼酸鍶臨床資料表明：該藥特別適用于治療和預防婦女絕經后的骨質疏松，顯著降低椎骨骨折及髖骨骨折發生的危險，具有較好的臨床效果。

目前制備雷尼酸鍶的方法均采用5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（簡稱雷尼酸四乙酯）為中間體，一種方法是，雷尼酸四乙酯在氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中水解，再與氯化鍶反應轉鹽生成雷尼酸鍶；另一種方法是雷尼酸四乙酯直接在氫氧化鍶溶液中水解成鹽生成雷尼酸鍶。

雷尼酸四乙酯是制備雷尼酸鍶的關鍵中間體化合物。雷尼酸鍶幾乎不溶于水，在丙酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲亞砜等大多數有機溶劑中也幾乎不溶，在0.1mol/L的鹽酸溶液和沸水中略溶，難以通過重結晶提純。因此，現有技術制備的雷尼酸四乙酯需要在沸水條件下進行精制后才可用于制備雷尼酸鍶，且精制效果往往欠佳，使得雷尼酸鍶原料藥制備工藝復雜，成本昂貴。

文獻報道制備雷尼酸四乙酯的常用方法為丙酮二羧酸二乙酯、丙二睛、乙醇、硫在縛酸劑下反應獲得5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，即中間體I，中間體I再以丙酮作溶劑與烴化試劑在碳酸鉀作縛酸劑下反應獲得，其合成路線為：

文獻Chem?Ber，1966，99：94-99以嗎啉為縛酸劑，反應3h以上，中間體Ⅰ的反應收率僅有42.0%，且由于嗎啉毒性大，生產中大量使用容易發生危險并對環境也構成著潛在的威脅。文獻Journal?of?Chemical?Technology?and?Biotechnology，1990，47：39-46使用二乙胺代替嗎啉，雖然中間體Ⅰ的反應收率可達80.0%，但需要消耗大量的水洗二乙胺至中性，產生大量的堿性廢水。中國專利CN102321068也采用二乙胺作縛酸劑，使用水替代乙醇作溶劑，雖然大量的硫化鈉（用量為硫質量的28.1%）能增加硫在水中的溶解度，一定程度上使反應加速，但是由于反應中的有機物在水中溶解性差，使得反應在水-有機兩相中進行，反應不均，導致總反應速率降低；此外，由于中間體I水溶性差，反應生成后立即析晶，容易包裹大量的無機鹽，過濾時大量水洗滌也很難完全去除，降低了產品的質量，同時水洗滌會產生大量廢水。因此，上述方法制備中間體I均存在反應時間長（3h以上），產生的廢液環境壓力大的缺點。

文獻Bull.Soc.Chim.France，1975：1786-1792公開了采用碳酸鉀作縛酸劑，溴乙酸乙酯為烴化試劑，與中間體I在回流條件下反應48h以上制備雷尼酸四乙酯的方法，但是此方法收率僅有65.0%，反應完畢后需要消耗大量的水稀釋有機溶劑來分離雷尼酸四乙酯，產生大量的堿性廢水。中國專利CN1496986、CN100391955、CN102180864和CN101665483通過加入催化劑改進了制備方法，分別報道了以C8-C10型季銨鹽(?如Adogen?464R和Aliquat?336R)、冠醚或KF/Al2O3、聚乙二醇和離子液體作催化劑制備雷尼酸四乙酯的方法。上述催化劑的使用，能加快反應速率，使反應時間縮短至15h以內，但所得雷尼酸四乙酯的純度均≤98.0%，單個雜質≥0.5%；以此純度的雷尼酸四乙酯為中間體制備得到的雷尼酸鍶經多次精制也很難使產品質量符合藥用要求。此外，C8-C10型季銨鹽的烷基鏈較長，空間位阻大，導致催化效率低，同時C8-C10型季銨鹽有良好的穩定性及強烈的殺菌特性，能夠對環境中的微生物產生毒性，影響環境中各類物質的代謝，具有不可忽視的環境風險；而采用聚乙二醇作催化劑，則后處理需使用乙酸乙酯萃取、80.0%乙醇煮沸打漿、大量沸水洗滌濾餅，會產生大量的廢液，環境壓力大；采用冠醚或KF/Al2O3、離子液體作催化劑都存在價格昂貴的缺點，從而限制了其工業化應用。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述不足之處，提供了一種新的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法。發明人在雷尼酸四乙酯的制備工藝方面進行了大量探索，預料不到地發現：通過加入硫化銨作為助溶劑，可顯著提高反應速率，并提高中間體Ⅰ的反應收率和產品質量。基于上述發現，從而完成本發明。?

本發明的目的將通過下面的詳細描述來進一步體現和說明。