[發明專利]一種高純度雷尼酸四乙酯及其中間體的制備方法有效
| 申請號： | 201310236448.9 | 申請日： | 2013-06-14 |
| 公開（公告）號： | CN103319454A | 公開（公告）日： | 2013-09-25 |
| 發明（設計）人： | 譚珍友;龍超峰;黃愛君;鄧軍 | 申請（專利權）人： | 廣東眾生藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D333/38 | 分類號： | C07D333/38 |
| 代理公司： | 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237 | 代理人： | 李晶 |
| 地址： | 523325 廣東省*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 純度 雷尼酸四乙酯 及其 中間體 制備 方法 | ||
1.一種5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
a)丙酮二羧酸二乙酯和丙二腈在縛酸劑和乙醇存在下反應生成活性中間體；
b)加入硫化銨作為助溶劑后，所述活性中間體在乙醇回流下與硫發生環化反應，降溫析晶，過濾收集濾餅，得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯。
2.根據權利要求1所述的5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述硫化銨的用量為所述硫質量的2.0－7.5%。
3.根據權利要求1或2所述的5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述硫化銨的用量為所述硫質量的4.0-5.5%。
4.根據權利要求1或2所述的5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為二乙胺。
5.一種高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
a)丙酮二羧酸二乙酯和丙二腈在縛酸劑和乙醇存在下反應生成活性中間體；
b)加入硫化銨作為助溶劑后，所述活性中間體在乙醇回流下與硫發生環化反應，降溫析晶，過濾收集濾餅，得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯；
c)所述5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯在碳酸鉀和催化劑存在下，在有機溶劑回流下與烴化試劑發生取代反應，冷卻后過濾，濾液減壓濃縮去除有機溶劑，加入重結晶溶劑精制，過濾收集濾餅，干燥即得雷尼酸四乙酯。
6.根據權利要求5所述的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：所述硫化銨的用量為所述硫質量的2.0—7.5%。
7.根據權利要求5所述的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：所述硫化銨的用量為所述硫質量的4.0-5.5%。
8.根據權利要求5至7中任一項所述的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：所述催化劑采用碘化鉀或碘化鈉。
9.根據權利要求5至8中任一項所述的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：所述催化劑的用量為所述丙酮二羧酸二乙酯質量的1－5%。
10.根據權利要求5至8中任一項所述的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：所述催化劑的用量為所述丙酮二羧酸二乙酯質量的2－3.5%。
11.根據權利要求5至8中任一項所述的高純度雷尼酸四乙酯的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為二乙胺；所述有機溶劑選自丙酮或乙腈；所述烴化試劑選自氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯；所述重結晶溶劑選自95%體積百分比的甲醇、乙醇或異丙醇。
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