[發(fā)明專利]一種替米沙坦片劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310232556.9
• 申請(qǐng)日: 2013-06-10
• 公開（公告）號(hào): CN103263395A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京正寬醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K47/20;A61K47/26;A61K31/4184;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替米沙坦片劑的制備方法。

背景技術(shù)

替米沙坦(telmisartan)是高血壓治療的理想藥物之一，是一種結(jié)構(gòu)上比較獨(dú)特的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，與AT1受體的親和力是AT2受體的3000多倍。它可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與許多組織(如血管平滑肌和腎上腺)中的AT1受體結(jié)合，因而阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮和醛固酮分泌作用，除了用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓，還具有調(diào)控糖、脂肪生成代謝等功效。

替米沙坦幾乎不溶于水和pH3-9的水溶液，略溶于強(qiáng)酸，溶于強(qiáng)堿，由于這些特點(diǎn)，在制備替米沙坦片劑時(shí)往往存在溶出差的問題。為了解決替米沙坦在胃、腸道中溶解性較小的問題，現(xiàn)有技術(shù)采用的是如下兩種方法：一是將替米沙坦與堿性物質(zhì)（如氫氧化鈉、葡甲胺等）在水或乙醇水溶液中反應(yīng)使替米沙坦轉(zhuǎn)化成溶于水的替米沙坦鹽，然后噴霧干燥而得堿性較大的替米沙坦鈉鹽，再添加其它輔料制成制劑（如CN102526037A），其在水和腸液中易溶解，但在胃液中又會(huì)與胃酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成替米沙坦析出，影響吸收；另一種方法是將替米沙坦與堿性物質(zhì)（如氫氧化鈉、葡甲胺等）等混合制粒再制成制劑（CN101897676B、CN101219120B），其制劑在水和腸液中轉(zhuǎn)化成替米沙坦鈉鹽溶解，但在胃液中由于胃酸中和了制劑中的堿性物質(zhì)，其在胃液中溶解度仍較小。以上兩種方法對(duì)生產(chǎn)、存儲(chǔ)、包裝的要求非常高，并且制劑中均含有堿性較強(qiáng)的物質(zhì)，口服率先進(jìn)入胃部，制劑中的堿性物質(zhì)不僅會(huì)對(duì)酸性環(huán)境的胃產(chǎn)生刺激，而且上述兩種方法制成的制劑在胃液中溶解度均較小，不利于替米沙坦在胃部的吸收。另外，強(qiáng)堿性物質(zhì)的加入還會(huì)導(dǎo)致片劑在常規(guī)條件下容易吸潮變色，并且容易對(duì)人體消化道造成灼傷。

CN102512691A公開了一種替米沙坦與β-環(huán)糊精和/或羥丙基-β-環(huán)糊精的藥物組合物，其中所述替米沙坦與β-環(huán)糊精的比例為1:1～1:10，所述替米沙坦與羥丙-β-環(huán)糊精的比例為1:1～1:10，所術(shù)替米沙坦與β-環(huán)糊精和羥丙-β-環(huán)糊精的比例為：1:0.5:0.5～1:5:5。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于能顯著增加替米沙坦在人工胃液中的溶解度，但制備環(huán)糊精包合物的工藝復(fù)雜，并且由于環(huán)糊精本身的性質(zhì)，制備的包合物壓片較難進(jìn)行，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種不加堿性材料、工藝簡(jiǎn)單且溶出迅速的替米沙坦片劑及其制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人首先將替米沙坦原料微粉化處理，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶出度提高有限，原因可能是盡管微粉后藥物粒徑小，但微粉的藥物極易凝聚成塊，因此阻礙藥物溶出。發(fā)明人創(chuàng)造性地將十二烷基硫酸鈉與替米沙坦原料共同氣流粉碎，解決了粉碎后藥物凝聚成團(tuán)的問題，溶出度也進(jìn)一步提高，但仍不能快速溶出，這可能與制粒過程中替米沙坦原料產(chǎn)生聚集而限制藥物的快速溶出，因此發(fā)明人進(jìn)一步創(chuàng)造性地以微粉化的乳糖為載體，然后與微粉化的十二烷基硫酸鈉和替米沙坦原料的混粉混合，制粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶出度大幅度提高，5min內(nèi)完全溶出。因此，發(fā)明人最終獲得了如下實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案：

一種替米沙坦片劑，所述的片劑是將含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻壓片而成，所述的含藥顆粒是將替米沙坦和十二烷基硫酸鈉混勻后微粉化，然后與微粉化的乳糖混勻后濕法制粒而得。

優(yōu)選地，上述的替米沙坦片劑，其中所述微粉化的替米沙坦、十二烷基硫酸鈉和乳糖的重量比為1：0.1-0.5：4-8。

進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的替米沙坦片劑，其中所述微粉化的替米沙坦、十二烷基硫酸鈉和乳糖的重量比為1：0.1-0.2：4-6。

優(yōu)選地，上述的替米沙坦片劑，其中所述微粉化的替米沙坦、十二烷基硫酸鈉和乳糖的粒徑D90小于15微米。

再進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的替米沙坦片劑，其中所述藥學(xué)上可接受的輔料包括崩解劑和潤(rùn)滑劑。

本發(fā)明所述的替米沙坦片劑，其中所述藥學(xué)上可接受的輔料為崩解劑和潤(rùn)滑劑。所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種上述替米沙坦片劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟：

（1）將替米沙坦與十二烷基硫酸鈉混勻后過篩，氣流粉碎，得微粉A；

（2）將乳糖氣流粉碎，得微粉B；

（3）將微粉A與微粉B混合均勻，濕法制粒，干燥，整粒，得含藥顆粒；

（4）將含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，直接壓片。