[發(fā)明專利]一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310232307.X | 申請日： | 2013-06-09 |
| 公開（公告）號： | CN103483220A | 公開（公告）日： | 2014-01-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 肖志強;邢建峰;董亞琳;郭辰寧;馬麗;游翠玉;董凱;謝姣 | 申請（專利權(quán)）人： | 陜西新藥技術(shù)開發(fā)中心 |
| 主分類號： | C07C245/08 | 分類號： | C07C245/08;A61K31/655;A61P1/04 |
| 代理公司： | 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200 | 代理人： | 汪人和 |
| 地址： | 710075 陜*** | 國省代碼： | 陜西;61 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 化合物 及其 制備 方法 潰瘍性 結(jié)腸炎 用途 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和應(yīng)用。?
背景技術(shù)
潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative?colitis，UC）于1859年由Wilks首先描述為不同于細菌性痢疾的獨立的結(jié)腸炎癥性疾病。它是一種主要累及直腸、結(jié)腸粘膜的慢性非特異性炎癥，臨床表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛、粘液血便等；其病理改變?yōu)閺浡慕M織反應(yīng)，包括潰瘍形成、隱窩膿腫、小血管炎癥、杯狀細胞減少以及各種類型炎細胞浸潤等非持異性表現(xiàn)。可伴有多種自身免疫性疾病發(fā)生，如結(jié)節(jié)性紅斑、關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、硬化性膽管炎、自身免疫性溶血性貧血等。病程遷延不愈長達十幾年，甚至幾十年并有癌變的可能。其發(fā)病率在歐美國家約為3～14.3/10萬，在我國近10年來病例超過2萬。流行病學(xué)資料提示，UC的發(fā)病率在國內(nèi)外都有逐年增高的趨勢。該病病因與發(fā)病機制尚不十分明確；難于治愈、極易復(fù)發(fā)；病程冗長，嚴重影響患者身體健康和生活質(zhì)量，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。?
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供一種二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和用于制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物用途。?
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：?
一種化合物，該化合物為二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)，其結(jié)構(gòu)式為：?
化合物二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，包括以下操作：?
將1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應(yīng)，生成二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。?
進一步，包括以下步驟：?
1）將1,3-二羥基丙酮與丁酸酐成酯合成化合物1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其還原生成二丁酸酯1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷；?
2）采用EDCI作為脫水劑，DMAP作為催化劑，將1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應(yīng)，合成目標化合物二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。?
所述的制備具體包括以下步驟：?
1）將1,3-二羥基丙酮溶于無水丙酮中，氮氣保護下攪拌，加入溶于無水丙酮的丁酸酐，滴加吡啶，室溫攪拌，充分反應(yīng)后濃縮溶劑，用水和乙酸乙酯萃取殘留物，收集有機層，分別用HCl、NaHCO3洗滌，調(diào)節(jié)pH至中性，用無水硫酸鈉干燥濃縮得殘留物；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷；?
將1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷溶解在有機溶劑與水的混合物中，冷卻到5℃，分批量加入NaBH4，充分反應(yīng)后加入冰醋酸，然后用氯仿稀釋，分別用水、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得1,3-二丁酰?氧基-2-羥基丙烷；?
2）將1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷溶解在有機溶劑中，攪拌下加入3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)和DMAP，冰浴冷卻，然后加入EDCI，室溫攪拌充分反應(yīng)，分別用水和飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮溶劑；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。?
所述的石油醚與乙酸乙酯是按照10:1～5的體積比混合得到洗脫液。?
二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)在制備抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。?
所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為減低粘膜損傷指數(shù)和疾病活動指數(shù)的藥物。?
所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為降低腸組織MPO水平的藥物。?
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：?
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