[發明專利]游霉素的穩定針形晶體

無效

• 申請號: 201310231302.5
• 申請日: 2005-10-27
• 公開（公告）號: CN103435668A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 本·魯多爾夫·翰·德;弗迪南得·桑朵斯·喬則夫·里簡·范
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06;A23C3/08;A21D15/00;A23L2/44;A23L3/3562;A01N43/90;A01N3/00
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

本發明是中請日為2005年10月27日、中請號為200580037364.6、題為“游霉素的穩定針形晶體”的中請的分案中請。

本發明涉及游霉素(natamycin)。游霉素被用于預防霉菌在奶酪和香腸上的生長已超過20年。通過浸泡于游霉素在水中的懸浮液或者通過用含游霉素的聚合物(多數情況下是聚乙酸乙烯酯)水乳液來覆蓋，對奶酪進行處理。主要通過用游霉素在水中的懸浮液進行噴霧涂布或浸泡來處理香腸。通常，用于浸泡處理的水懸浮液含有0.1至0.2％(w/v)的游霉素，而用于涂布目的的聚合物乳液含有0.01至0.05％(w/v)的游霉素。

為生產此類懸浮液或聚合物乳液，可以將游霉素作為粉末直接加入到液體中，例如通過使用商品名為Instant的已知的可潤濕粉末組合物來進行。在將游霉素加入到將用于處理的液體之前，通常制備游霉素在水中的經濃縮預懸浮液，來代替原樣使用粉末。制備預懸浮液的目的是避免結塊形成，以及協助游霉素在處理液體中的均質化。大多數情況下，制備用于處理食物的懸浮液的這些方法是足夠的。但是，當不得不制備具有變化的游霉素濃度的若干種懸浮液時，或需要在更長的時間內生產大數量的若干部分時，上述方法就不太方便了。

當游霉素作為粉末加入到處理制劑中時，必須對每種類型的懸浮液都進行繁瑣的粉末稱重，這加大了可能存在的麻煩的可能性。

當使用水中的預懸浮液來避免不精確的劑量時，必須對預懸浮液持續攪動，以防止游霉素沉底，或者必須將預懸浮液整體加入到處理制劑中。

游霉素的水性懸浮液是實踐中公知的。游霉素的滅菌懸浮液可以以的商品名，作為在最大100ml的小瓶中的1％或2.5％的懸浮液的形式通過商業途徑獲得。主要用于醫藥用途。為使這些懸浮液保持適合作為多劑量形式，通過使用苯甲烷銨氯(一種季銨型的防腐劑)來保存懸浮液。因為固體游霉素在貯藏期間會沉淀，每次使用之前必須對懸浮液進行很好的振蕩。

如上文所述，存在于懸浮液(以及預懸浮液)中的游霉素容易沉底，在容器底部形成沉淀。當沒有對懸浮液持續攪動的情況下，將在底部形成沉淀，這很難回復到懸浮的狀態。

本發明的目的是提供不會很快沉底和/或易于重新懸浮的游霉素。

發明詳述

本發明提供了游霉素晶體的新形式，其為針形。根據第一個方面，本發明涉及包含針形晶體的游霉素。本發明的針形晶體特別適用于在懸浮液中使用。本發明的晶體的沉淀較之具有其它晶體類型的其它類型的游霉素更易于回復到懸浮狀態。根據本發明的游霉素晶體具有針形或圓柱形的形式。優選地，本發明的游霉素包含至少90％w/w(基于無水)的下文所定義的針形晶體。更優選地，至少95％的針形晶體，進一步更優選地，至少95％，最優選地，至少98％。

針形晶體的平均長度通常為0.1至20μm之間。優選地，具有針形的晶體具有大于2μm的長度，更優選地，具有大于4μm的長度，最優選地，具有大于6μm的長度。優選地，針形晶體的平均直徑在0.1至2μm之間，更優選地，小于1.5μm，最優選地，小于1.0μm長?！伴L度”和“直徑”表示用(Olympus)顯微鏡(BH-2型)，使用的總放大倍數為1000倍的情況下測量出來的長度和直徑，其中，長度是晶體的最大長度，直徑是在長度中間垂直于長度的方向測量的晶體的厚度的大小。平均長度和平均直徑都是通過對至少100個晶體進行測量來確定的。游霉素的針形晶體形式不同于游霉素目前已知的形式。已知的游霉素晶體通常具有板狀形式。板狀表示下述形式，其中長度和寬度為同一尺寸級別，并且通常大于板狀晶體厚度的10倍。

雖然游霉素的板狀和針形晶體具有完全不同的形式，但這兩者的晶格卻是相同的。該晶格通常被稱為Alpha-游霉素。本發明優選涉及Alpha-游霉素的針形晶體。

根據本發明的另一方面，提供了一種方法，用于生產本發明的針形晶體。在該方法的第一個步驟中，將游霉素溶解于水溶液中。該溶液包含至少80wt％，優選至少90wt％，更優選至少95wt％，進一步更優選至少98％，優選至少99wt％的水作為溶劑。雖然在中性pH下游霉素將很難溶于水，但是在低pH，例如在低于4.0的pH，優選1.0至3.0之間的pH，或者在高pH，例如高于10.0的pH，優選10.0至14.0之間的pH下，游霉素將易于溶于水。優選地，游霉素在10至14范圍內的pH下溶解，更優選地，11至13之間范圍內的pH下。通常，使用純度超過90wt％(包括水合物)的游霉素，優選地，使用95％純度的。我們發現，低純度的游霉素也能用于本發明的方法。