[發明專利]一種戊乙奎醚中雜質的檢測方法

有效

• 申請號: 201310230605.5
• 申請日: 2013-06-09
• 公開（公告）號: CN104237392A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 姚有良;李鳳君;劉曉燕
• 申請（專利權）人: 重慶先洋醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物中雜質的檢測方法，具體地涉及戊乙奎醚中3-奎寧酮、3-奎寧醇、苯基環戊基甲酮、苯基環戊基環氧乙烷、α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙醇的檢測方法。?

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背景技術

戊乙奎醚，化學名：3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷?；瘜W式為?

Ⅰ

本品的鹽酸鹽系新型選擇性抗膽堿藥，能通過血腦屏障進入腦內。它能阻斷乙酰膽堿對腦內毒蕈堿受體和煙堿受體的激動作用；因此，能較好地拮抗有機磷毒物中毒引起的中樞中毒癥狀，如驚厥、中樞呼吸循環衰竭和煩躁不安等。同時，在外周也有較強的阻斷乙酰膽堿對M受體的激動作用；因而，能較好地拮抗有機磷毒物（農藥）中毒引起的毒蕈堿樣中毒癥狀，如支氣管平滑肌痙攣和分泌物增多、出汗、流延、縮瞳和胃腸道平滑肌痙攣或收縮等。它還能增加呼吸頻率和呼吸流量，由于本品對M2受體無明顯作用，故對心率無明顯影響；對外周N受體無明顯拮抗作用。

鹽酸戊乙奎醚臨床用于麻醉前給藥以抑制唾液腺和氣道腺體分泌和有機磷毒物（農藥）中毒急救治療和中毒后期或膽堿酯酶（ChE）老化后維持阿托品化。由于鹽酸戊乙奎醚確切的療效，該藥在臨床中已得到廣泛的運用，市場前景廣闊。?

在戊乙奎醚的制備過程中，3-奎寧酮Ⅱ（以下簡稱雜質Ⅱ）、3-奎寧醇Ⅲ（以下簡稱雜質Ⅲ）、苯基環戊基甲酮Ⅳ（以下簡稱雜質Ⅳ）、苯基環戊基環氧乙烷Ⅴ（以下簡稱雜質Ⅴ）是其合成中的重要的中間體。而戊乙奎醚在儲存過程中也會產生降解產物雜質Ⅲ和α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙醇Ⅵ（以下簡稱雜質Ⅵ）。為確保臨床用藥的安全有效，有必要對戊乙奎醚制備工藝中引入的雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和儲存過程中的降解雜質Ⅲ、Ⅵ進行嚴格的控制。?

目前，藥物雜質的常用檢測方法首選高效液相色譜法（HPLC），但是，雜質Ⅱ、Ⅲ在常用的反相高效液相色譜柱中不保留，同時本身無紫外吸收，采用高效液相色譜法紫外檢測器很難進行檢測，使用蒸發光檢測器和示差折光檢測器時，雜質Ⅱ、Ⅲ的檢測靈敏度低，重現性差。而雜質Ⅴ在反相高效液相色譜法酸性流動相中易水解。國家標準WS1-(X-026)-2004Z中采用了薄層色譜法對雜質Ⅲ進行檢測，但薄層色譜法檢測存在受溫度、濕度、試劑種類、點樣技術等環境影響較多、重現性低、顯色不明顯的缺點，同時對檢測結果只能達到半定量，且操作誤差較大。同時該標準規定雜質Ⅲ檢測限度僅為0.25%，不能滿足日益提高的對藥品雜質嚴格控制的限度要求。雜質IV和雜質VI的檢測未見報道。因此，迫切需要建立一種操作簡便、靈敏度高、可定量測定、準確度高、重現性好的戊乙奎醚中的雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的檢測方法。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于建立一種戊乙奎醚中雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的檢測方法，以有效控制戊乙奎醚的產品質量，保證臨床用藥的安全有效。?

本發明采用氣相色譜法（GC）檢測雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的含量，可通過一次測定就可同時檢測5種雜質的含量，操作簡便、靈敏度高、準確度高、重現性好，且可定量測得雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的含量，彌補了現有技術的不足。?

戊乙奎醚和雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ化學性質不同，因此氣相色譜溶劑的選擇很重要，必須要選擇一種溶劑，可以同時溶解戊乙奎醚及5個雜質，同時溶劑峰、戊乙奎醚峰及5個雜質峰的分離度也要符合要求。本發明人經過多次試驗，選定二甲基甲酰胺（簡稱DMF）作為氣相色譜溶劑，可以達到以上要求。該溶劑對上述物質溶解性好，溶劑峰和戊乙奎醚峰及雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰分離度良好。?

本發明所述的具體技術方案如下。?

本發明所述戊乙奎醚中雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ氣相色譜的檢測方法，其色譜條件如下：?

色譜柱：5%二苯基/95%二甲基聚硅氧烷Amine毛細管色譜柱或極性相近似的氨基檢測柱，如：Rtx?-5?Amine?(30m×0.25mm，0.5μm)、TG-5MS?AMINE(30m×0.25mm，0.5μm)?。??

檢測器：氫火焰離子化檢測器(FID)，溫度280℃-300℃，優選300℃。

進樣口溫度：150℃-230℃，優選190℃。通過戊乙奎醚的熱分析數據可知，戊乙奎醚從150℃開始揮發，?230℃后開始分解。若進樣口溫度過低，樣品無法完全氣化，達不到定量檢測的目的，同時還會造成進樣口殘留，影響下一次測定。如果溫度過高戊乙奎醚會分解出雜質造成檢測不準確。優選190℃。?