[發明專利]一種鹽酸頭孢吡肟化合物、其制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201310229537.0
• 申請日: 2013-06-09
• 公開（公告）號: CN103304580A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 梁宏平
• 申請（專利權）人: 四川省惠達藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸頭孢吡肟化合物、該鹽酸頭孢吡肟化合物的制備方法、含該鹽酸頭孢吡肟化合物的藥物組合物以及該藥物組合物的制備方法。

背景技術

現有技術中，鹽酸頭孢吡肟存在兩種形態，一種是鹽酸頭孢吡肟一水合物，分子式C₁₉H₂₄N₆O₅S₂·2HCl·H₂O，CAS號123171-59-5，一種是不帶結晶水的鹽酸頭孢吡肟，分子式C₁₉H₂₄N₆O₅S₂·2HCl，CAS號107648-80-6。

鹽酸頭孢吡肟為第四代半合成頭孢菌素。抗菌譜與抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，但抗菌譜有了進一步擴大。對革蘭陽性菌、陰性菌包括腸桿菌屬、綠膿桿菌、嗜血桿菌屬、奈瑟淋球菌屬、葡萄球菌及鏈球菌(除腸球菌外)都有較強抗菌活性。對β內酰胺酶穩定，臨床主要用于各種嚴重感染如呼吸道感染、泌尿系統感染、膽道感染、敗血癥等。

CN?101935325A公開了一種鹽酸頭孢吡肟制備方法,包括:將草酰氯與2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸鹽酸鹽反應得到中間體I2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯鹽酸鹽;將硅烷化7-氨基頭孢烷酸與硅烷化N-甲基吡咯烷混合,在三甲基碘硅烷、異丙醇、碘化氫水溶液存在下反應,得到中間體II氫碘酸化(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氫吡咯烷)甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸內銨鹽;將中間體II溶于二氯甲烷,依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反應,再加入中間體I和三乙胺反應制得鹽酸頭孢吡肟。

CN?102408440A公開了一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其步驟如下：將(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸鹽酸鹽和AE-活性酯加入到水與水溶性有機溶劑的混合溶劑中；調節pH值為5.5～7.5后，在保溫條件下進行酰化反應；反應結束后進行萃取，有機相通過減壓蒸餾回收；用鹽酸調節水相的pH值后，析晶，制得鹽酸頭孢吡肟。本發明反應較溫和，為酸性和偏中性環境，對頭孢吡肟的影響較小，較易控制，減少了其降解和開環的幾率，增加了最終產品的純度，提高了頭孢吡肟的產率，使頭孢吡肟的質量得以提高，HPLC檢測純度高于99.5％。

CN?101638412A公開了一種新合成方法的鹽酸頭孢吡肟化合物,先將氨噻肟酸和甲酸反應,生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸,再加入7-MPYCA和三乙胺,以N,N-二異丙基乙胺和N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,以對甲苯磺酰氯為催化劑,攪拌反應,制得鹽酸頭孢吡肟。

CN?102675345A公開了一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法，該方法是7-ACA中加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55℃下真空回流12h，降溫稀釋，加入N-甲基吡咯烷酮和三甲基碘硅烷在40℃下反應23h，后處理重結晶得到7-ACMP·HCl，在0-5℃下7-ACMP·HCl溶解于溶劑中，少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反應結束后處理得到鹽酸頭孢吡肟。通過上述方式，本發明提供的一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法，該方法反應速度快，生產成本低，產品純度高，流動性好。

現有技術中的這兩種類型的鹽酸頭孢吡肟的穩定性較差，均需0-5℃條件下避光儲存，為了獲得一種穩定性更好的鹽酸頭孢吡肟化合物，特提出本發明。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種鹽酸頭孢吡肟化合物，該鹽酸頭孢吡肟化合物具有更好的儲存穩定性。

本發明第二目的在于提供一種上述鹽酸頭孢吡肟化合物的制備方法。

本發明的第三目的在于提供一種含有上述鹽酸頭孢吡肟化合物的藥物組合物。

本發明的第四目的在于提供一種所述的藥物組合物的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明采取如下技術方案：

一種鹽酸頭孢吡肟化合物，所述鹽酸頭孢吡肟化合物的結構式為：

所述鹽酸頭孢吡肟化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

化合物的內部固態結構對其理化性能有非常大的影響，同一種化合物，其分子內部排列方式不同，導致其晶格能不同，晶格對分子的束縛力大小的不同從而導致其物理性能也不同，例如穩定性、溶解速率、溶解度、吸濕性等等。