[發明專利]一種(S)-卡巴拉汀的不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201310228463.9
• 申請日: 2013-06-09
• 公開（公告）號: CN103319374A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 張海軍;吳曉明;周平
• 申請（專利權）人: 無錫佰翱得生物科學有限公司
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C269/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于手性藥物合成技術領域，特別涉及合成光學純(S)-卡巴拉汀的方法，具體是指一種(S)-卡巴拉汀的不對稱合成方法。

背景技術

從2000年起，我國于日本和部分歐洲國家之后將步入老齡化社會。隨著老年人口的增加，老年性癡呆癥發病率將相對增高。據權威機構預計，屆時中國將有600萬以上的老年性癡呆癥病人。同時世界衛生組織已將老年性癡呆癥列為21世紀5大類疾病之一。

卡巴拉汀(Rivastigmine)是由瑞士Novartis公司研制的中樞選擇性乙酰膽堿酯抑制劑，1997年首次在瑞士上市，臨床用于治療老年性癡呆，本品口服后可迅速透過血腦屏障到達中樞神經系統，提高靶組織中的乙酰膽堿水平，改善患者的記憶，認知和行為能力。該藥的主要臨床應用在于治療輕、中度老年性癡呆，即可疑老年性癡呆或老年性癡呆癥。改善患者的主要認知功能、全腦功能狀況、日常生活能力、以及癡呆病情嚴重程度。同時該藥是膽堿酯酶抑制劑類藥物中，唯一可以用于帕金森性癡呆的品種。

卡巴拉汀的化學名為N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，由于其是含有一個手性碳的化合物，具有(R)-和(S)-兩種對映異構體，而(S)-卡巴拉汀是其活性成分。對于卡巴拉汀的合成，難點在于通過經濟簡便低毒的方法獲得高光學純度的產物。目前文獻報道的合成方法主要有兩類：

第一類：拆分法

直接拆分卡巴拉汀消旋體，得S構型的卡巴拉汀(WO2005061446，GB2203040，US5602176)。

拆分消旋胺或醇中間體，獲得關鍵的手性胺或手性醇中間體，再通過后續轉化得到S構型的卡巴拉汀產物。如：消旋3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482，US20060122417，WO2008020452)，消旋N-甲基-N-乙基氨基甲酸-3-(1-甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)消旋N-甲基間羥基苯基乙基胺或N-甲基間甲氧基苯基乙基胺拆分法(WO2007014973)等。

上述這類外消旋拆分法所用試劑相對比較便宜，但只有一半的消旋體能被利用，另外一半構型被浪費，成本高、廢物量大。

第二類：不對稱合成法

在鈦酸四異丙酯催化下，3-乙酰氧基苯乙酮與(S)-α-苯基乙基縮合生成亞胺，亞胺在手性胺的誘導下可進行高選擇性不對稱誘導還原，脫除誘導基團即可得S構型的3-乙酰氧基苯基乙基胺的中間體，在此基礎上合成卡巴拉汀(CN101481335，CN101481333)。

由Ellman在1997年發明的手性叔丁基亞磺酰胺合成手性胺基的反應具有很高的手性誘導性，同時叔丁基亞磺?；谒嵝詶l件下很易除去。在專利CN101134738中，陳衛民等化學家采用了手性叔丁基亞磺酰胺成功地合成了卡巴拉汀。但是，陳為民等化學家的方法中第一步首先甲基保護了酚羥基。甲基保護反應所用硫酸二甲酯具有很強的毒性，同時KOH可使醛基產生歧化反應。專利的第六步脫甲基化采用的BBr₃是腐蝕性很強的化學藥品。

上述這類不對稱合成工藝都存在著一些問題，如：原料價格昂貴、條件苛刻、使用劇毒和強腐蝕性試劑，難以實現工業化等。

因此，發展合成卡巴拉汀藥物的經濟實用、環境友好的新方法很有必要。我們提出了以下工藝改進的提案。

發明內容

本發明以間羥基苯甲醛為起始原料，R-叔丁基亞磺酰胺為導向試劑進行不對稱合成，生成(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺再與中間體甲乙氨基甲酰氯進行酯化，最終合成(S)-卡巴拉汀。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種(S)-卡巴拉汀的不對稱合成方法，包括如下步驟：

(1)以間羥基苯甲醛(化合物1)為起始原料，與R-叔丁基亞磺酰胺反應生成(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(化合物2)；

(2)使(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺與甲基格氏試劑發生加成反應，生成具有光學活性的(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(化合物3)；

(3)使(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(化合物3)依次經水解，與甲醛進行Eschweiler-Clarke反應合成中間體(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)；